[发明专利]光学纯3‑甲基谷氨酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备手性非天然氨基酸的方法，尤其是涉及一种通过不对称Michael加成反应制备光学纯3-甲基谷氨酸衍生物的方法。

背景技术

目前，在天然肽类化合物的结构中含有一些结构独特的非天然氨基酸，这些氨基酸对天然产物的生物活性往往起到关键作用。非天然氨基酸在生物活性中的重要作用引起了广大化学工作者的强烈兴趣。与天然氨基酸相比，非天然氨基酸往往具有独特结构，特别是非天然氨基酸含有多个手性碳原子，例如非天然氨基酸3-甲基谷氨酸含有两个手性中心，它们在一些肽类化合物中起着极为关键的作用。氨基酸的合成手段日益成为研究氨基酸结构与功能关系十分有用的方法，对于氨基酸的需求，特别是对特殊结构的氨基酸的需求越来越大，现有的氨基酸品种以及合成方法远远不能满足目前的需求。而且现有的非天然氨基酸的合成方法存在着合成路线长，制备方法过程复杂，操作繁琐，立体选择性低，得到的产品的产率较低，纯度不高以及成本高的缺陷。

由此可见，现有的非天然氨基酸的制备合成方法存在着明显的不足和缺陷，亟待进一步的改进。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种光学纯3-甲基谷氨酸衍生物的制备方法，其具有立体选择性高，对映百分比值高，产物产率高，产物纯度高，生产成本低的优点。

为解决上述技术问题，本发明提供一种光学纯3-甲基谷氨酸衍生物的制备方法，所述光学纯谷氨酸衍生物通过樟脑的三环亚胺内酯与巴豆 酸酯发生不对称Michael加成以及水解反应得到。

本发明中，所述光学纯谷氨酸衍生物为3-甲基谷氨酸，

其中，所述3-甲基谷氨酸包括(2S,3R)-3-甲基谷氨酸、(2S,3S)-3-甲基谷氨酸、(2R,3R)-3-甲基谷氨酸、(2R,3S)-3-甲基谷氨酸4种异构体。

本发明中，所述巴豆酸酯包括巴豆酸甲酯、巴豆酸乙酯、巴豆酸丙酯、巴豆酸异丙酯、巴豆酸丁酯、巴豆酸叔丁酯、巴豆酸苄酯。

本发明中，所述(2S,3R)-3-甲基谷氨酸制备方法，具体如下：

步骤1：将无水氯化锂、四氢呋喃和二异丙胺加入到氮气保护的反应瓶中，冷却至－20℃-－50℃，形成反应液，其中，无水氯化锂与具有化学式1三环亚胺内酯的摩尔比为2.0～8.0:1，二异丙胺与具有化学式1的三环亚胺内酯的摩尔比为1.0～1.2:1；

步骤2：将正丁基锂加入上述反应液中，搅拌20-40分钟，其中，正丁基锂与二异丙胺的摩尔比为1：1；

步骤3：将具有化学式1的三环亚胺内酯的四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，搅拌20-40分钟；

步骤4：将具有化学式3的巴豆酸叔丁酯的四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，－20℃-－30℃反应15-40小时，用饱和氯化铵淬灭，其中，巴豆酸叔丁酯与三环亚胺内酯的摩尔比为1.0～1.3：1；

步骤5：将上述反应产物经过减压蒸馏、萃取、洗涤、浓缩、层析分离得到具有化学式为4的化合物；

步骤6：将步骤5中具有化学式为4的化合物溶于4-6N盐酸中，加热至70℃-90℃，并搅拌3-5小时，冷却至室温；

步骤7：将步骤6中反应产物经过乙醚萃取得到羟基樟脑，并减压蒸出盐酸后，加入无水乙醇和环氧丙烷(体积比为1:1)，回流20-40分钟后得到白色固体，过滤得到产物(2S,3R)-3-甲基谷氨酸。

本发明中，所述(2R,3R)-3-甲基谷氨酸的制备方法具体如下：

步骤1：将无水氯化锂、四氢呋喃和二异丙胺加入到氮气保护的反应瓶中，冷却至－20℃-－50℃，形成反应液，其中，无水氯化锂与三环亚胺内酯的摩尔比为2.0～8.0:1，二异丙胺与具有化学式1的三环亚胺内酯的摩尔比为1.0～1.2:1；

步骤2：将等摩尔的碱加入上述反应液中，搅拌20-40分钟。

步骤3：将具有化学式1的三环亚胺内酯的四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，搅拌20-40分钟；

步骤4：将具有化学式3的巴豆酸叔丁酯的四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，－5℃-－20℃反应10-15小时，用饱和氯化铵淬灭,巴豆酸叔丁酯与三环亚胺内酯的摩尔比为1.0～1.3：1；

步骤:5：将上述反应产物经过减压蒸馏、萃取、洗涤、浓缩、层析分离得到具有化学式为5的化合物；

步骤6：将步骤5中得到的具有化学式为5的化合物溶于4-6N盐酸中，加热至70℃-90℃，并搅拌3-5小时，冷却至室温；