[发明专利]含哌嗪等氮杂环的香豆素并吡唑类化合物及其制备与在抑制肿瘤细胞中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及含哌嗪等氮杂环的香豆素并吡唑类化合物及其制备与在抑制肿瘤细胞中的应用。

背景技术

香豆素是自然界广泛存在的一类具有苯骈α-吡喃酮结构的化合物，可看作是顺式邻羟基桂皮酸脱水形成的内酯，绝大多数在C-7位有羟基或烃基，具有芳香气味。根据环上取代基及其位置的不同，香豆素可分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和取代的α-吡喃酮香豆素等。香豆素类化合物具有分子量小、合成简单、生物利用度高、药理作用广泛和毒性小等特点，历来都是药物研发的重点。许多结构特异的天然的、合成或半合成的香豆素，已被证实在体内和体外具有确切的抗肿瘤活性。香豆素类化合物的抗肿瘤活性存在时间和剂量的依赖关系且与化学结构紧密相关，可以减少其他抗肿瘤药物的毒性和耐药性，结构简单，易进行化学合成和修饰，本身还具有一般抗肿瘤药物不具有的化学预防和保护作用，且在体内具有低毒性，近年来香豆素类化合物在抗肿瘤药物的研发方面展现出了良好的应用前景。

本发明基于香豆素的抗癌活性，对其引入不同取代基的哌嗪等氮杂环进行修饰，合成出一系列含哌嗪等氮杂环的香豆素并吡唑类化合物，并对它们进行抗癌活性测试。

发明内容

本发明涉及含哌嗪等氮杂环的香豆素并吡唑类化合物及其制备与在抑制肿瘤细胞中的应用。

本发明的技术方案如下：

一类含哌嗪等氮杂环的香豆素并吡唑类化合物，其特征是它有如下通式：

其中R为：

一种制备上述的含哌嗪等氮杂环的香豆素并吡唑类化合物的方法，其特征是它由下列步骤组成：

将4-羟基香豆素溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺中，将此反应液冷却至0℃以下。在0℃以下条件下，边搅拌边缓慢滴加POCl₃，待POCl₃加毕，将反应液缓慢升温至室温条件下搅拌0.5h后，然后升温至65-70℃搅拌反应6h。用TLC跟踪监测反应，当反应完毕后，将反应液倒入冰水混合物中并剧烈搅拌，有大量浅黄色固体1析出。将固体抽滤，并用5％的Na₂CO₃水溶液洗涤，将所得固体干燥，即得到中间体。

将步骤一中所得固体溶解在乙醇中，加完搅拌使其溶解充分，然后冷却至15-20℃，将配置好的溶液(85％的水合肼2mmol+三乙胺4mmol+60％乙醇10ml)在搅拌条件下，保持温度在15-20℃，缓慢滴加至反应液中。滴加毕，保持温度不超过25℃，搅拌反应12h。用TLC跟踪监测反应。将所得固体减压浓缩，所得固体用乙醇重结晶，即得到中间体2。

取上述得到的化合物21mmol和含氮杂环化合物1mmol溶解在20-25ml的无水乙醇中，加热搅拌使其溶解，冷却至室温下，向反应液中缓慢加入40％的甲醛溶液300μl，室温下搅拌反应4-6h，有大量固体析出。过滤，所得固体用冷的乙醇洗涤，然后将固体干燥，用乙醇重结晶，即得到N-甲基氮杂环-香豆素-3，4-并吡唑衍生物。

本发明的含哌嗪等氮杂环的香豆素并吡唑类化合物对肿瘤细胞具有明显的抑制作用。因此本发明的含哌嗪等氮杂环的香豆素并吡唑类化合物可以应用于制备抗癌药物。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例一：2-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)色烯并[4，3-c]吡唑-4(2H)-酮(化合物1)的制备

将4-羟基香豆素0.06mmol溶解在46.2ml的无水N，N-二甲基甲酰胺中，将此反应液冷却至0℃以下。在0℃以下条件下，边搅拌边缓慢滴加POCl₃0.18mmol，待POCl₃加毕，将反应液缓慢升温至室温条件下搅拌0.5h后，然后升温至65-70℃搅拌反应6h。用TLC跟踪监测反应，当反应完毕后，将反应液倒入200g的冰水混合物中并剧烈搅拌，有大量浅黄色固体1析出。将固体抽滤，并用5％的Na₂CO₃水溶液洗涤，将所得固体干燥，即得到中间体。