[发明专利]具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及一种含氮杂环化合物的制备及其应用。

背景技术

周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，主导细胞周期的启动、进行和结束。CDK家族是细胞内重要的信号转导分子，其与周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠和凋亡，并且与肿瘤的发生、发展具有密切的联系。

以CDK激酶为肿瘤治疗靶点的药物开发被各大制药企业和研究机构广泛的关注，但是由于早期发现的CDK抑制剂对各CDK家族亚型抑制活性不高，或者缺乏一定的选择性，或者体内吸收不佳等情况而限制了临床应用。近几年，根据CDK激酶各亚型的选择性抑制剂的研究发现，尤其是靶向CDK4/6的选择性抑制剂的发现，使得这一领域的药物研发再次成为热点。

CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。因此，抑制CDK4/6可以实现从信号通路的下游抑制细胞增殖。辉瑞公司的CDK4/6抑制剂Palbociclib已成功上市，同类药物LY-2835219和LEE-011也都正在临床III期试验。

因此，本领域迫切需要研究和开发新颖的高效低毒、抗耐药性、具有临床应用价值的CDK激酶抑制剂。

发明内容

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

鉴于上述和/或现有具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的制备及其应用中存在的问题，提出了本发明。

因此，本发明的一个目的是提供一种含氮杂环化合物，其具有较佳的CDK激酶抑制活性，能对一系列肿瘤细胞增殖产生抑制作用，并且与对照化合物LEE011相比，除了具有较高活性外，较好的克服了LEE011的部分缺陷，具有较好的成药性。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物，其化学结构式如下式I所示，

其中，

R1或R2独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基、取代或未取代的4～8元杂环或4～8元碳环；或者R1和R2之间通过碳链形成环状基团。

R3独立地选自：氢、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、C3-C10环烷基或者杂环烷基；

M独立地选自：CH或N，优选地M为N；

R5独立地选自-(L)n-W-,其中L为连接基团，n为0或1，W为取代基团。较佳的，L选自烷基，烯基，炔基，杂原子，羰基或磺酰基；W选自C1-C10的烷基、环烷基，C3-C10的杂环烷基，并且上述基团可以被一个或多个取代基取代。

作为本发明所述的具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的一种优选方案，其中：所述R1或R2为CH₂CH₂-,-CH₂CH₂CH₂-,-CH₂OCH₂-,-CH₂CH₂OCH₂CH₂-,-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-中的一种。

作为本发明所述的具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的一种优选方案，其中：所述R3为甲基、乙基、异丙基、环丙基，环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基中的一种。

作为本发明所述的具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的一种优选方案，其中：所述R5为取代或未取代的氨基，四氢吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基及含氮的桥环、螺环基团中的一种。

本发明的另两个目的是提供一种具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的制备方法，其通过原料A与B用溶剂混合，在碱催化或者加热的反应条件下进行取代反应，得到通式(I)化合物；其化学反应式为：