[发明专利]聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒及其应用、药物制剂及其应用

说明书

本发明提供了聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒，其由以下组分制备而成：双硫仑或者其衍生物1～20重量份、聚乙二醇‑聚酯嵌段共聚物20～95重量份、聚己内酯5～80重量份。本发明设计的双硫仑纳米粒，由聚己内酯提供疏水内核，稳定包封双硫仑在内部，聚乙二醇‑聚酯嵌段共聚物修饰在表面，保证双硫仑纳米粒的溶解性和长循环能力。本申请还提供了所述双硫仑纳米粒在治疗肿瘤上的应用。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒及其应用、药物制剂及其应用。

背景技术

双硫仑(disulfiram，DSF)，又名二硫化四乙基秋兰姆或戒酒硫，其结构如式Ⅰ所示。自1881年，双硫仑被首次合成出来以后，其被用作橡胶工业中橡胶硫化的催化剂。1948年哥本哈根的Jacobsen等人发现，双硫仑被人微量吸收后，能引起面部潮红、头痛、腹痛、出汗、心悸以及呼吸困难等症状，服药者在饮酒后症状更加明显，并将这种表现命名为“双硫仑样反应”。双硫仑引起这种反应的机制是其能够抑制肝脏中的乙醛脱氢酶(ALDH)，使乙醇在体内氧化为乙醛后，不能再继续氧化，导致体内乙醛蓄积而产生的一系列反应。正是基于“双硫仑样反应”，半个多世纪以来，双硫仑在很多国家一直作为戒酒药物。

1970s，Lewison EF等人首次报道了双硫仑具有抗乳腺癌的活性。随后，大量的研究证明，双硫仑及其代谢产物对多种癌症细胞都具有高度的细胞毒性并能够提高某些化疗药物的治疗效果。此外，双硫仑的抗肿瘤活性与二价铜离子Cu²⁺具有协同作用：在微量Cu²⁺存在下，其抗肿瘤活性得到指数级提高，有效抑制浓度在nmol水平，远低于目前临床使用的很多抗癌药物。由于肿瘤组织通常具有“富铜”的特征，这使得双硫仑这类药物在肿瘤治疗方面的价值令人憧憬。双硫仑抑制肿瘤细胞增殖的主要机制是其能够与Cu²⁺形成复合物，从而抑制蛋白酶体的活性并引发细胞的凋亡(Chen D.et al.,Cancer Res.,2006,66,10425-10433)；双硫仑与Cu²⁺能够引发细胞内反应活性氧(ROS)的大量表达，并同时调控抑制核转录因子NFκB，从而对于增殖期的肿瘤细胞和肿瘤干细胞具有双重作用(Yip NC,et al.,Br.J.Cancer,2011,104,1564-1574)。此外，还有研究发现双硫仑能够通过阻断P-糖蛋白的作用而逆转多种肿瘤细胞的耐药性(Loo T.W.,et al.,J.Nat.Cancer Inst.,2000,92,898-902)；在抑制肿瘤的迁移方面也具有特殊的作用(Brar S.S.,et al.,Mol.CancerTher.,2004,3,1049-1060)。由于双硫仑被批准用于口服戒酒药物使用了几十年，安全性方面已经得到充分验证，这些抗肿瘤方面的出色潜力使其在近年来备受关注。

将双硫仑应用于抗肿瘤，最直接的想法依然是口服使用。这一尝试从1970s就已经开始了，直到最近，双硫仑被用作辅助治疗以及与葡萄糖酸铜联用治疗进展期实体瘤的临床试验(Antabuse，ClinicalTrials.gov Identifier NCT00312819，NCT00742911)仍在进行中。但是，口服给药后，双硫仑在胃酸中极不稳定，大部分快速降解为二硫化碳(CS₂)和二乙胺(DEA)(Johansson B.,et al.,Acta Psychiatr.Scand Suppl.,1992,369,15-26)，吸收后的双硫仑迅速聚集于肝脏并被血液红细胞中的谷胱甘肽还原酶系统迅速降解(半衰期3-4min)。因此，即便口服非常大剂量(500mg/kg)的双硫仑，其在血液中仍然很难被检测到。这一迅速降解对于抑制肝脏部位的乙醛脱氢酶抗酒精滥用并不影响，但是，对于需要经过血液运输到达肿瘤发生部位的抗癌作用则提出了严峻的挑战。目前已经完成的和正在进行的使用口服双硫仑方式治疗癌症的临床试验，仍未取得积极的进展。文献中也鲜有口服双硫仑取得较好体内治疗效果的报道。由此可见，双硫仑在胃肠道、肝首过效应和血液输送途径中的不稳定性，成为制约临床使用双硫仑进行癌症治疗的瓶颈。