[发明专利]一种合成抗肿瘤药物顺铂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及铂类抗肿瘤药物顺铂的制备，属于药物化学技术领域。

背景技术

在上个世纪60年代，美国科学家罗森博格在试验电场对细菌分裂的影响时偶然发现顺铂具有抗肿瘤活性，经临床验证，顺铂对多种肿瘤均有良好的治疗效果，从而开辟了铂配合物抗癌作用的研究新领域。目前临床上顺铂仍是铂类抗肿瘤药物的主要用药。

顺铂的合成方法，我国主要采用的是以氯亚铂酸钾为起始原料，先后与碘化钾和氨水反应生成顺式-二碘-二氨合铂(II)，再与硝酸银反应生成顺式-二硝基-二氨合铂(II)溶液，最后与氯化钾反应生成顺铂(Chem.Rev.,1999,99:2451-2466)。该方法的优点是能有效地避免反铂杂质的产生，但由于会产生大量的含铂的AgI废料，在贵金属回收过程中会造成较大的损耗，增加了生产成本。反应路线如下：

另一种常见的合成方法是以氯亚铂酸钾为起始原料，直接与铵盐，如氯化铵或醋酸铵等反应生成顺铂，该方法的优点是反应路线短，成本低，但是由于氯离子的反位效应较差，容易生成反铂杂质，因此对反应条件的要求较高，目前主要是国外的一些大生产商掌握核心技术。反应路线如下：

还有一种方法是氯亚铂酸钾与氨水直接反应生成顺铂，该方法由于杂质较多，反应不易控制，很难用于药用顺铂的合成。反应路线如下：

合成顺铂主要的问题是在合成过程中产生的反铂杂质会影响产品的质量，而且由于在合成过程中普遍使用硝酸银，容易造成银离子超标，对产品的质量影响也很大。

发明内容

本发明的目的是针对上述现有技术中制备路线的不足，提供了一种顺铂的制备方法，该方法不使用银配合物，而且由于亚硝酸根的反位效应很大，也能有效地避免反铂杂质的产生。

本发明的技术方案如下：

一种顺铂的制备方法，其特征在于，顺式-二亚硝基-二氨合铂(II)为起始原料，与氯化铵直接反应生成顺铂。

本发明的化学反应流程为：

本发明的顺铂合成方法同上述文献报道的方法相比，收率高、生产周期短、适合大规模生产和有效控制Ag⁺离子，并且更容易控制反铂杂质的产生。

具体实施方法：

发明采用的试剂及材料

1.顺式-二亚硝基-二氨合铂(II)为昆明贵研药业有限公司制备，采用的方法是合成该化合物常用的方法，既以氯铂酸为起始原料，先后与亚硝酸钾和氨水反应制得。

2.氯化铵，无水乙醇均为市售分析纯。

下面通过实例来进一步说明本发明。本发明的实例仅仅是用于说明本发明而给出，并不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。

实施例1：

称取顺式-二亚硝基-二氨合铂(II)3.21g，称取氯化铵1.07g，加入到反应釜中后加入700ml去离子水，水浴加热至90℃后反应6h，反应停止后在冰水中冷却，得到大量的黄色固体沉淀，将固体过滤后水洗3次，酒精洗3次后干燥，得到2.52g黄色固体，用水重结晶后得到2.27g黄色固体，化合物的结构经元素分析、红外光谱分析、¹H-NMR和质谱分析符合要求，经HPLC检测纯度为99.7％，未发现反铂杂质。

实施例2：

称取顺式-二亚硝基-二氨合铂(II)3.21g，称取氯化铵1.07g，加入到反应釜中后加入750ml去离子水，水浴加热至90℃后反应6.5h，反应停止后在冰水中冷却，得到大量的黄色固体沉淀，将固体过滤后水洗3次，酒精洗3次后干燥，得到2.42g黄色固体，用水重结晶后得到2.17g黄色固体，化合物的结构经元素分析、红外光谱分析、¹H-NMR和质谱分析符合要求，经HPLC检测纯度为99.8％，未发现反铂杂质。

实施例3：

称取顺式-二亚硝基-二氨合铂(II)6.42g，称取氯化铵2.3g，加入到反应釜中后加入1500ml去离子水，水浴加热至90℃后反应8h，反应停止后在冰水中冷却，得到大量的黄色固体沉淀，将固体过滤后水洗3次，酒精洗3次后干燥，得到5.04g黄色固体，用水重结晶后得到4.51g黄色固体，化合物的结构经元素分析、红外光谱分析、¹H-NMR和质谱分析符合要求，经HPLC检测纯度为99.7％，未发现反铂杂质。