[发明专利]一种3‑氯‑6‑硝基异喹啉或3‑溴‑6‑硝基异喹啉的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体领域，具体涉及3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的制备方法。

背景技术

异喹啉及其衍生物是一类重要的生物碱，具有重要的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此异喹啉衍生物的合成受到了广泛关注。

异喹啉的结构式：

异喹啉的衍生物具有广泛的应用，尤其是在医药中间体中被广泛应用。文献有报道3-氯-5-硝基异喹啉的合成方法，其方法为：用1，3-二氯异喹啉氢化得到3-氯异喹啉，3-氯异喹啉再硝化得到3-氯-5-硝基异喹啉。由于异喹啉分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉及其制备方法，其制备方法具有操作方便，每步产率都较高的优点。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种医药中间体3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉，具有式(1)所示结构：

一种3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉制备方法，包括下述步骤：

S1、先将2-氯-4-硝基苯甲酸加入到丙二酸二甲酯中，在惰性气体保护下加入催化量的溴化亚铜和甲醇钠，在温度为90-100℃条件下反应12-16小时，冷却，洗涤，萃取，干燥即得粗品2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；

S2、所述步骤S1制备的2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸在碱性环境下发生水解反应，生成2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸；

S3、所述步骤S2制备的2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸在有机溶剂中与乙酰氯反应约1-2h，蒸除溶剂后，再加入到冰氨水中，搅拌15-20分钟，蒸除氨水后再加入水中，用6-7N HCl调节pH＝2-3，析出产品2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；

S4、所述步骤S3制备的2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸加入到邻二氯苯中，在170-175℃条件下反应3-5h，冷却，抽滤，烘干，得到6-硝基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮；

S5、所述步骤S4制备的6-硝基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮溶于苯膦酰二氯中，于150-155℃条件下反应3-3.5h；或溶于1,4-二氧六环中并加入三溴氧磷，于105-110℃条件下反应3-3.5h，分离即得1,3-二氯-6-硝基异喹啉或1,3-二溴-6-硝基异喹啉；

具体地，所述步骤S4制备的6-硝基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮溶于苯膦酰二氯中，于150-155℃条件下反应3-3.5h，(X＝Br的操作：溶于1,4-二氧六环中，加入5摩尔当量的三溴氧磷，于105-110℃条件下反应3-3.5h)分离即得1,3-二氯-6-硝基异喹啉或1,3-二溴-6-硝基异喹啉；

S6、所述步骤S5制备的1,3-二氯-6-硝基异喹啉或1,3-二溴-6-硝基异喹啉与对甲氧基苄胺混合后于120-125℃发生反应2-2.5h，冷却至20-25℃，直接加二氯甲烷拌样过柱，即得3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺；

S7、将3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺加入到三氟乙酸中，回流反应2-3h，冷却至20-25℃，旋除三氟乙酸后加水，调节pH＝8-10，析出固体抽滤，滤饼用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，即得3-氯-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-6-硝基异喹啉-1-胺；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1-9:1；

S8、将所述步骤S7制备的3-氯-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-6-硝基异喹啉-1-胺加入到四氢呋喃或乙腈中，回流下滴加亚硝酸异戊酯，滴加完继续搅拌1-2h，反应液直接旋干，过柱即得3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉。

优选地，所述的步骤S1为：

先将2-氯-4-硝基苯甲酸加入到丙二酸二甲酯中，然后将氮气深入到液面下通1-2h，然后加入催化量的溴化亚铜和甲醇钠，保持氮气，然后升温至90-100℃反应12-16h，冷却至室温，加入水和石油醚，水相用石油醚和甲苯各洗一次，用盐酸溶液调水相的pH＝2-3，析出固体抽滤，得到2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸。