[发明专利]吡唑啉衍生物及其作为酪氨酸酶抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种吡唑啉衍生物及其用途。

背景技术

酪氨酸酶是生物体合成黑色素的关键酶。它与色素障碍性疾病及色素异常沉积有关,也是引起果蔬发生酶促褐变的主要因素,同时影响着昆虫的免疫及生长。由于它存在广泛,在医疗、美白、保鲜、杀虫方面均有很好的应用前景。酪氨酸酶具有单酚酶和双酚酶活力,单酚酶在催化过程中具有迟滞效应的特征,酶浓度、底物、效应物均会影响迟滞时间的长短。

酪氨酸酶是结构复杂的多亚基的含铜氧化还原酶,它先将酪氨酸羟化，产生邻位二羟基苯丙氨酸(L-多巴)，然后再将多巴氧化成多巴醌,进而生成一系列引起褐化的色素物。近年来,除对该酶进行结构功能的基础研究外,由于色素障碍性疾病、恶性黑色素瘤、白化病和老年性痴呆的发生与治疗,均与酪氨酸酶直接相关,国内外对该酶的研究主要集中在医药方面。对于该酶抑制剂的研究,国内研究较少且不够深入,主要是一些用于皮肤保健和治疗的常规抑制剂的研究。在国外,美国加州Berkeley大学的Kubo教授对酪氨酸酶抑制剂的研究最为前沿。Kubo教授已从天然植物(茴芹、腰果等)中提取了一系列该酶的抑制剂(主要为黄酮类天然产物),测定了它们对蘑菇酪氨酸酶的抑制作用。但有关酪氨酸酶抑制作用机理的研究,国内外均报道较少。

在酪氨酸酶抑制剂中，羰基化合物包括查尔酮，黄烷酮和吡唑衍生物获得了广泛的关注，由于其与酪氨酸酶双核铜活性位点附近的疏水蛋白质口袋之间的相互作用。我们研究展示了一系列α,β-不饱和羰基化合物作为潜在酪氨酸酶抑制剂。分析抑制机理表明，这种类似于氨基硫脲衍生物和姜黄素的化合物，在酪氨酸酶的活性部位具有两个复合铜离子。

基于上述发现，我们推测有取代的苯甲醛和酮的耦合产物不仅与酪氨酸酶的双核铜活性位点复合，也与疏水酶口袋有相互作用，因此提高了抑制剂-酶的结合亲和力，加强对蘑菇酪氨酸酶的抑制作用。查尔酮是苯甲醛与酮的耦合产物，在生物合成黄酮类衍生物中作为中间体。查尔酮因为生物活性广谱性引起我们很大的兴趣，所以最近我们报道了查尔酮的潜在药理和生物学特性。查尔酮的抗癌潜力激发了我们寻找以查尔酮为基础新抗癌药物的兴趣。查尔酮的细胞毒活性与干扰微管形成和微管蛋白抑制密切相关，这在细胞过程中很重要，像细胞复制，细胞质和细胞器运动，有丝分裂和细胞形状的调控。

查尔酮作为有前景的抗癌剂和酪氨酸酶抑制剂，促使我们评估一系列合成的查尔酮和吡 唑啉对人癌细胞系和蘑菇酪氨酸酶二酚酶活性的抑制作用。

发明内容

本发明目的在于提供一系列吡唑啉衍生物，其具有酪氨酸酶抑制作用和抗肿瘤生物活性，适合用作酪氨酸酶抑制剂和预防或治疗肿瘤疾病的药物。

为达到上述目的，采用技术方案如下：

吡唑啉衍生物，具有以下结构式：

上述结构式中，R代表以下基团：

R₁，R₂，R₃，R₄，R₅各自独立是氢原子、甲氧基或二甲基胺。

按上述方案，所述吡唑啉衍生物为：

1-(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-丙烯酮(4)、

3-苯并呋喃-2-基-5-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲酸酰胺(1a)、

3-苯并呋喃-2-基-5-(4,7-二甲氧基萘-1-基)-4,5-二氢-吡唑-1-硫代甲酸酰胺(2a)、

3-(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-4,5-二氢-吡唑-1-硫代羟酸酰胺(4a)、

3-苯并呋喃-2-基-5-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-4,5-二氢-吡唑-1-羧酸(4-氯苯基)-酰胺(1b)或

3-(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-4,5-二氢吡唑-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺(4b)。

上述吡唑啉衍生物作为酪氨酸酶抑制剂的应用。

上述吡唑啉衍生物作为预防或治疗恶性肿瘤药物的应用。

本发明具有有益效果如下：

本发明将查尔酮和氨基硫脲两类化合物结合设计合成了一类新型吡唑啉衍生物，并为药物的设计以及合成提供了一种有价值的方法。