[发明专利]三棱双苯内酯和三棱双苯内酯B的衍生物在制备抗炎药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，三棱双苯内酯(SanLengdiphenyllactone)以及三棱双苯内酯B(SparstoloninB，SsnB)的衍生物在制备抗炎药物中的应用。

背景技术

Toll样受体(Toll-likereceptors，TLR)可以通过识别病原相关分子模式或有害的内源性物质来激活先天性免疫系统产生炎症细胞因子，进而启动后天免疫系统反应。TLR家族中的TLR-2、TLR-4在CD14、LBP、MD-2等分子的协同下被Pam3csk4和LPS激活，然后通过髓样分化因子-88(myeloiddifferentiation-88，MyD-88)依赖和MyD-88非依赖的信号传导途径将信号传导至细胞内，再诱发胞内一系列的相关因子反应，从而合成IL-6、IL-8、TNF-a、IL-1、IL-12、IL-1β以及IFN-γ等细胞炎症因子，产生很强的免疫反应；其在天然免疫和炎症反应中起重要作用，是连接天然免疫和获得性免疫的关键分子，但是它们过度激活引起的过度免疫反应会导致多种自身免疫性疾病、慢性炎症和感染性疾病等发生。因此，在这些疾病的治疗学研究中，将TLR-2、TLR-4作为疾病防治和药物开发的重要靶点，研发TLR-2、TLR-4拮抗剂进行负调控成为近年来的热点之一。

三棱双苯内酯和三棱双本内酯B是从莎草科藨草属植物荆三棱(ScripusyagaraOhwi)的块茎中提取分离到，结构式如下：

研究发现SparstoloninB(SsnB)对巨噬细胞炎性反应具有显著抑制作用，其分子机制是通过选择性阻断MyD88与TLR2和TLR4结合，是一个TLR-2和TLR-4信号通路阻断剂；SsnB还能明显降低由LPS诱导的HUVEC细胞炎性因子IL-1β和MCP-1的mRNA和蛋白的表达水平，抑制ICAM-1和VCAM-1的表达，显著抑制LPS诱导的HUVEC细胞关键信号蛋白Erk1/2和Akt的磷酸化水平；同时SsnB对缺氧复氧诱导的心肌细胞炎症反应有明显抑制作用，能显著提高LPS诱导的脓毒症小鼠的存活率。(QiaoliLiang，QinanWu，JihongJiang，Jin’aoDuan，ChaoWang，MarkD.Smith，HongLu，QianWang，PrakashNagarkatti，andDapingFan.CharacterizationofSparstoloninB，aChineseHerb-derivedCompound，asaSelectiveToll-likeReceptorAntagonistwithPotentAnti-inflammatoryProperties，J.BioChem，2011，286(30)，26470-26479；QiaoliLiang*，FangYu，XiaodongCui，Jin’aoDuan，QinanWu，PrakashNagarkatti，DapingFan.SparstoloninBsuppresseslipopolysaccharide-inducedinflammationinhumanumbilicalveinendothelialcells.ArchivesofPharmacalResearch，2013，36：890-896；HenryR.Bateman，QiaoliLiang，DapingFan，VanessaRodriguez，SusanM.LessnerSparstoloninBinhibitspro-angiogenicfunctionsandblockscellcycleprogressioninendothelialcells.PlosOne，2013；8(8)：e70500)。

发明内容

本发明的目的在于提供一类三棱双苯内酯和三棱双本内酯B衍生物。

本发明的目的还在于提供该类三棱双苯内酯和三棱双苯内酯B衍生物的制备方法。

本发明的目的还在于提供该类三棱双苯内酯和三棱双苯内酯B衍生物在制备抗炎药物中的应用。

本发明采取的技术方案如下：

其中：A1-A2，采用反应a，条件CH₃I，CH₃COCH₃，K₂CO₃，30℃，rt；

A3-A4，采用反应b，条件(CH₃CO)₂O，pyridine，80℃，rt；