[发明专利]一种用于合成CDK9抑制剂的关键中间体及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种式I所示用于合成CDK9抑制剂的中间体化合物的合成方法，其特征是包含以下步骤：

步骤1：化合物II在有机溶剂中，碱性条件下，和醛或酮通过加成得到化合物III；

步骤2：化合物III在有机溶剂中，酸作用下，生成化合物IV；

步骤3：在惰性气体保护下，碱性条件下，Suzuki偶联反应催化剂作用下，化合物IV和联硼酸频那醇酯通过Suzuki偶联反应得到化合物V；

步骤4：在惰性气体保护下，碱性条件下，Suzuki偶联反应催化剂作用下，化合物V和化合物VI通过Suzuki偶联反应得到化合物I；所述碱选自醋酸钾，吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺，磷酸钾，碳酸钾，氢氧化钠，氟化铯，碳酸铯，所述碱与化合物V的摩尔投料比为2～4：1，所述Suzuki偶联反应催化剂选自[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，四(三苯基膦)钯，二(三苯基膦)二氯化钯，醋酸钯，双(二亚芐基丙酮)钯或钯/碳，所述的催化剂和化合物IV的摩尔投料比为0.01～0.05：1，所述的化合物VI和化合物V的摩尔投料比为1～3：1；所述的溶剂选自为四氢呋喃，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯或上述溶剂的任意组合；

其中，R₁为异丙烯基或异丙基；X₁为CH或N；X为卤素、氨基、或取代磺酸酯基；所述卤素为F，Br，Cl或I，所述取代磺酸酯基为甲基磺酸酯基、三氟甲基磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基；R₂为2-羟基异丙基；X₂为溴。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，步骤1中，所述碱选自钠氢，氢化钾，氨基钾，氨基钠，双(三甲基硅基)氨基钠，丁基锂，烷基铜锂，甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，或者氢氧化钠，氢氧化钾，所述的碱和化合物II的摩尔投料比为1～2:1。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，步骤2中，当R₁为异丙基时，加入的是当量酸，之后还加入当量的还原剂，所述的酸为对甲苯磺酸，醋酸，甲酸，磺酸，三氟乙酸，硫酸，盐酸，所述的酸和化合物III的摩尔投料比为3～6：1；所述的溶剂为四氢呋喃，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯中的一种或多种，所述的还原剂为氢负离子类还原剂，或硅烷类还原剂，所述还原剂和化合物III的摩尔投料比为2～5:1；

当R₁为异丙烯基时，加入的是催化量的酸，所述的酸为对甲苯磺酸，醋酸，甲酸，磺酸，三氟乙酸，上述酸的水合物或盐，硫酸，盐酸，所述的酸和化合物III的摩尔投料比为0.01～0.05:1，所述的溶剂为四氢呋喃，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯或上述溶剂的任意组合。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，步骤3中，所述碱为醋酸钾，吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺，磷酸钾，碳酸钾，氢氧化钠，氟化铯，碳酸铯，所述的，Suzuki偶联反应催化剂选自为[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，四(三苯基膦)钯，二(三苯基膦)二氯化钯，醋酸钯，双(二亚芐基丙酮)钯，钯/碳，所述的催化剂和化合物IV的摩尔投料比为0.01～0.05:1，所述的联硼酸频那醇酯和化合物IV的摩尔投料比为1～3:1，所述的溶剂选自四氢呋喃，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯或上述溶剂的任意组合。