[发明专利]酰胺类化合物、制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一组酰胺类化合物及其制备方法和用途，本发明化合物可用于制备治疗白血病的药物。

背景技术

组蛋白H3的4位赖氨酸(H3K4)甲基转移酶MLL1的基因易位重排形成融合基因，表达MLL融合型蛋白，MLL融合蛋白会导致包括急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴性白血病(ALL)在内的混合系白血病。其中，MLL1异常引起的白血病占成人AML类白血病的5～10％，占新生儿ALL白血病的70％。MLL类白血病具有独特的临床特性，常规化疗不理想，预后不良等，所以需要针对MLL异常引起白血病的生物学性质开发新的治疗手段和药物。混合系白血病的发生需要野生型MLL1和MLL融合型蛋白的共同参与，野生型MLL1和MLL融合蛋白能够形成具有调控转录激活功能的大分子复合物，这些复合物的形成对于促进MLL融合蛋白诱导的白血病发生有十分重要的作用。从破坏这些大分子复合物的相互作用着手，寻找新的药物靶点，为MLL白血病的治疗提供了新的思路。

利用小分子抑制剂干扰MLL1与相关蛋白复合物WDR5相互作用可以抑制MLL1的甲基化酶活性，从而抑制下游Hox和Meis基因表达，抑制白血病细胞无限增殖、促进分化等，可以达到治疗白血病的作用。目前，MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的抑制剂的研究还处于起步阶段，在研的抑制剂只有拟肽和一类小分子化合物，但是拟肽类化合物的理化性质不良、膜透过性较差，小分子抑制剂活性不高。

在以MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用为靶点的抗白血病药物研究中，已报道的小分子化合物有WDR5-47(ACS Medicinal Chemistry Letters 4(2013)353-357.)，结构式如下。

发明内容

本发明以小分子WDR5-47为先导化合物，涉及合成了针对新靶点MLL1-WDR5的新型抗白血病化合物，本发明的化合物不仅抑制MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用，还具有显著的抑制MLL1甲基化酶的活性。

本发明公开了化合物(I)或其药学上可接受的盐：

其中当X代表-CO-或-SO₂-的时，Y代表-NH-；

当Y代表-CO-或-SO₂-的时，X代表-NH-；

R₁代表氰基、三氟甲基、羧基、硝基、含有一个选自N或O的五元或六元芳香杂环、-COOR₆或-CONR₇R₈；R₅代表氢、羧基、氨基、卤素、氰基或硝基；R₆代表C₁～C₆的烷基、苯基、取代的苯基或含有一个选自N或O的五元或六元芳香杂环；R₇、R₈各自独立地代表氢、C₁～C₅烷基、苯基、取代的苯基、2-苯基乙基或3-苯基丙基，所述取代基是氨基、氰基或卤素；

R₂代表氨基乙氨基、氨基丙基氨基、4-甲基哌嗪-1-羰基、1-吡咯烷基乙基氨基、咪唑-1-基丙基氨基、胍基乙基氨基或4-取代哌嗪基，取代基是苯基、苄基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、乙酰基或2-吡啶基；

R₃代表单、双、三或四取代，取代基为氢、卤素、甲基、乙基、苯基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、硝基、羟基、羟甲基、氰基、氨基、甲氨基、乙基氨基、丙基氨基或乙酰氨基。

R₁代表含有一个选自N或O的五元或六元芳香杂环时，R₁优选代表2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基或3-吡嗪基。

R₅优选代表氢、4-羧基、4-氨基、4-氟、4-氯、4-氰基、4-硝基、3-羧基、3-氨基、3-氟、3-氯、3-氰基或3-硝基。

R₆代表取代苯基时，R₆优选为4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、3-氨基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基；R₆代表含有一个选自N或O的五元或六元芳香杂环时，R₆优选为2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基或3-吡嗪基。