[发明专利]他司美琼关键中间体（1R,2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲醇的合成方法

权利要求书

1.一种他司美琼关键中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇的合成方法，

其反应式如下：

该方法包括如下步骤：

(1)1,3-二甲氧基苯、四甲基乙二胺和溶剂，碱作用下加入环氧乙烷反应，得到化合物1；所述溶剂选用非质子性溶剂；反应温度为-40-60℃；反应时间为1-48小时；

(2)化合物1酸化关环得到化合物2；该步骤中酸选用无机酸或者有机酸；反应温度为-40-160℃；反应时间为1-48小时；

(3)化合物2溶于有机溶剂，碱作用下加入三氟甲磺酸酐，得到化合物3；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；所述碱为有机碱或者无机碱；反应温度为-40-60℃；反应时间为1-48小时；

(4)丙烯酸乙酯或丙烯酸甲酯和化合物3溶于有机溶剂，碱试剂、钯催化剂作用下和配体反应后得到化合物4；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；所述碱为有机碱或者无机碱；所述配体为膦配体和氮卡宾类配体；反应温度为-40-160℃；反应时间为1-48小时；

(5)化合物4溶于有机溶剂，加入还原试剂得到化合物5；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；反应温度为-40-160℃；反应时间为1-48小时；

(6)化合物5溶于有机溶剂，加入二乙基锌、二碘甲烷和手性配体，通过不对称Simmons–Smith反应得到化合物(I)，即他司美琼关键中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；反应温度为-78-160℃；反应时间为1-48小时。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；所述碱选自：正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、三苯基甲基锂、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁中的一种或多种；所述碱和1,3-二甲氧基苯的投料摩尔比为1.0-2；所述环氧乙烷和1,3-二甲氧基苯的投料摩尔比为 1.0-50.0；所述四甲基乙二胺和1,3-二甲氧基苯的投料摩尔比为1.0-5.0；反应温度为0-50℃；反应时间为1-10小时。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酸选自40％-48％的氢溴酸水溶液、盐酸、稀硫酸、稀磷酸,多聚磷酸或三溴化硼；所述酸和化合物1的投料摩尔比为1.0-100；反应温度为0-120℃；反应时间为1-10小时。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚，甲基叔丁醚、1，4-二氧六环、二氯甲烷中的一种或多种；所述碱优自吡啶或三乙胺；所述碱和化合物2的投料摩尔比为1.0-20；所述三氟甲磺酸酐和化合物2的投料摩尔比为1-3；反应温度为0-50℃；反应时间为1-10小时。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述有机溶剂选自N、N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚，甲基叔丁醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；所述丙烯酸乙酯或丙烯酸甲酯和化合物3的投料摩尔比为1.0-20；所述钯催化剂选用四(三苯基膦)钯、醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯中的一种；钯催化剂和化合物3的投料摩尔比为0.01-1；所述配体选自三苯基膦、三丁基膦、1,3-双(二苯基膦)丙烷中的一种或多种，所述配体和化合物3的投料摩尔比为0.01-5；反应温度为50-100℃；反应时间为1-12小时。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述有机溶剂选自N、N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚，甲基叔丁醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；所述还原试剂选用二异丁基氢化铝、红铝、硼烷-二甲硫醚、硼烷-四氢呋喃体系中的一种；所述还原试剂和化合物4的投料摩尔比为1-20；反应温度为-10-100℃；反应时间为1-12小时。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，所述有机溶剂选自乙二醇二甲醚、二氯甲烷、N、N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚，甲基叔丁醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；手性配体选用2-丁基-1,3,2-二氧硼戊环-4S,5S-二羧酸双(二甲氨基化合物)，双恶唑啉类化合物、2-甲基-1,3,2-二氧硼戊环-4S,5S-二羧酸双(二甲氨基化合物)、2-乙基-1,3,2-二氧硼戊环-4S,5S-二羧酸双(二甲氨基化合物)中的一种或多种；所述手性配体和化合物5的投料摩尔比为0.01-1；乙基锌和化合物5的投料摩尔比为1-5；二碘甲烷和化合物5的投料摩尔比为1-8；反应温度为-40-105℃；反应时间为1-12小时。