[发明专利]一种化合物及其在帕金森疾病方面的应用

说明书

技术领域

本发明属于帕金森治疗药物技术领域，具体涉及一种化合物及其在帕金森疾病方面的应用。

背景技术

运动失调是帕金森病(Parkinson Disease,PD)的重要症状，表现为动作迟缓，肌肉僵直和静止性震颤，主要病理表征为纹状体和黑质多巴胺神经元的大量丢失以及丘脑底核(Subthalamic nucleus,STN)的异常活化。基于以上两点，目前对于帕金森病的治疗主要分为以L-dopa为代表的药物治疗和以病灶切除为主的外科手术治疗。这两种治疗方法都不能治愈帕金森病，长时程给予L-dopa等药物会带来耐受和“异动症”等严重的副作用，而手术切除STN或其下游一些病理性核团则有不可逆转的缺点。

近年来，深部脑刺激(Deep-brain Stimulation,DBS)逐渐成为常用的治疗帕金森病症状的神经外科手段。国内外很多医院已应用DBS治疗神经疾病，取得了很好的疗效，并开始研究其治病的机理。相比于损毁手术，DBS具有对脑组织非破坏性影响、参数可调及副作用可控等优点。根据美敦力公司统计，截止到2013年，全世界已有超过100,000病人通过接受DBS病情得到改善，病人术后无副作用的生存时间最长可达到15年。虽然在临床上，高频高强依赖的DBS可以在起搏器打开的瞬间发挥缓解帕金森病症状的显著作用，但是其发挥作用的分子机制却依然不清楚。已有的报道均无法解释DBS刺激靶点以及刺激参数的特异性。可以接受DBS手术的病人必须满足严格的身体和病情条件，精细、复杂、耗时的手术过程及操作的不可逆性均限制DBS的应用，此外，DBS手术费用昂贵。因此，找到可以代替DBS手术，同时达到相似甚至优于DBS疗效的新药是临床上治疗帕金森等疾病的迫切需要，具有巨大的社会效益。

发明内容

本发明的目的在于提供一种化合物及其在帕金森疾病方面的应用，具体技术方案如下：

一种化合物，所述化合物的名称为2-(3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)噻唑-4-甲酸乙酯(JK60)，结构式为

进一步地，上述2-(3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)噻唑-4-甲酸乙酯在快速纠正啮齿类动物帕金森病导致的运动失调中的应用。

本发明还提供另一种化合物，所述化合物的名称为N-4-甲氨基-环己烷基-3-(4-哌啶基)-苄胺-2-3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(SAG)，结构式为

进一步地，上述N-4-甲氨基-环己烷基-3-(4-哌啶基)-苄胺-2-3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺在快速纠正啮齿类动物帕金森病导致的运动失调中的应用。

进一步地，所述帕金森病导致的运动失调为单侧打转。

进一步地，上述化合物在制备用于治疗、预防或改善帕金森病导致的运动失调的药物中的应用。

本发明的有益效果为：通过给予上述小分子化合物SAG或JK60，有望替代DBS手术，并达到和DBS类似甚至更优的快速纠正啮齿类动物帕金森疾病导致的单侧打转的治疗效果。

附图说明

图1为给予单侧帕金森小鼠模型DBS(10Hz、100Hz)流程图。

图2为单侧STN-DBS对阿扑吗啡诱导的帕金森小鼠打转的影响示意图。

图3为单侧STN-DBS对阿扑吗啡诱导的帕金森大鼠打转的影响示意图。

图4为侧脑室给予单侧帕金森小鼠模型ACSF、SAG流程图。

图5为侧脑室提前注射SAG、ACSF对阿扑吗啡诱导的帕金森小鼠打转的影响对比图。

图6为侧脑室给予单侧帕金森大鼠模型ACSF、SAG流程图。

图7为侧脑室提前注射SAG、ACSF对阿扑吗啡诱导的帕金森大鼠打转的影响对比图。

图8为侧脑室给予单侧帕金森小鼠模型ACSF、JK60流程图。

图9为侧脑室提前注射JK60、ACSF对阿扑吗啡诱导的帕金森小鼠打转的影响对比图。

图10为小分子化合物SAG和JK60的剂量反应曲线图。

具体实施方式

下面通过实施例结合附图对本发明给予进一步的说明，它们不应被用来解释或限制本发明的范围。

本发明以损毁单侧纹状体及黑质多巴胺神经元的大小鼠为帕金森病实验模型。在此模型上，损伤侧STN-DBS可抑制阿扑吗啡引起的单侧打转行为，侧脑室注射化合物SAG(Smoothened agonist)，也显著抑制阿扑吗啡诱发的大小鼠运动失调。侧脑室注射JK60也可以部分减少阿扑吗啡诱发的小鼠单侧打转行为。