[发明专利]用于通过N-酰基或N-胍基保护的1,4-丁二胺前体制备1,4-丁二胺的方法

说明书

本申请是申请号为201080032668.4的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/EP2010/060480的中国国家阶段申请。

技术领域

本发明涉及用于制备1,4-二氨基丁烷[DAB]的方法，所述方法涉及至少一个生物催化步骤。

背景技术

化合物DAB是一种重要的原材料，用于生产一些主要的工程塑料：聚酰胺-4,6，所述聚酰胺-4,6是均聚物的形式，或是共聚物，例如与约5wt.％的聚酰胺-6单体(己内酰胺)的共聚物。均聚物聚酰胺-4,6(尼龙-4,6)早在1938年已被描述过(US-A-2,130,948,Carothers)。其为单体DAB和己二酸的缩聚产物。目前，特别地，聚酰胺-4,6化合物被荷兰的DSM生产并以商品名出售。

对DAB的合成而言，已知大量化学途径。这些化学途径受累于下述缺点：起始材料必须得自被认为是不可更新的来源。然而，存在提供从可更新的碳源开始并使用生物化学方法(也称作“生物转化”)合成DAB的新的可行途径的重大需要。

涉及至少一个发酵步骤的用于制备DAB的方法已描述于作为WO2006/005603和WO2006/00504公开的PCT申请中。两个文件均描述了在具有提高的鸟氨酸脱羧酶活性水平的微生物中发酵生产DAB。

本发明的方法涉及用于制备DAB的替代性方法。根据本发明的方法涉及至少一个生物催化步骤，所述生物催化步骤包括生物催化生产至少一种DAB的N-保护的前体，随后将所述N-保护的前体体外转化成DAB。

已经发现在生物催化生产后回收DAB遇到了相当大的困难。在WO2007/079944中描述了对有机胺(例如DAB)的回收。在本文所述的一个特别的实施方案中，将含有胺的硫酸盐或磷酸盐(因此例如为DAB-重硫酸盐)的无细胞发酵液浓缩，并添加碱(例如氨)。根据条件形成两层体系。可以从主要含有有机化合物的层中回收想要的胺。

发明内容

根据一个实施方案，用于制备DAB的方法涉及至少一个生物催化步骤，并且包括以下步骤：(a)以生物催化的方式制备DAB的N-保护的前体，得到含有DAB的N-保护的前体的生物催化反应混合物，b)从生物催化反应混合物中回收N-保护的前体，和c)将N-保护的前体转化成DAB。

根据一个特别的实施方案，用于生产DAB的本发明涉及至少一个生物催化步骤，所述生物催化步骤包括以生物催化的方式生产至少一种DAB的N-保护的前体，所述DAB的N-保护的前体选自由N⁵-保护的鸟氨酸、N-保护的DAB和N-保护的4-氨基丁醛组成的组，随后将所述N-保护的前体体外转化成DAB。

“体外转化”在本文中表示在细胞外的介质中将DAB的N-保护的前体转化成DAB。体外转化可以是至少一种生物催化剂催化的转化，或者可以是涉及至少一个化学步骤的化学转化，或者可以是至少一个生物催化步骤和至少一个化学步骤的组合。

“DAB的N-保护的前体”在本文中表示下述化合物，所述化合物含有保护的氨基，并且可以通过至少一个化学反应或生物催化反应或通过化学反应与生物催化反应的组合被转化成DAB。

“N⁵-保护的鸟氨酸”在本文中表示在其N⁵原子上具有保护基的鸟氨酸分子；“N-保护的DAB”在本文中表示在其一个氨基上具有保护基团的DAB分子；“N-保护的4-氨基丁醛”在本文中表示在氨基上具有保护基的4-氨基丁醛。

上文所述的保护基可选自由具有1-6个碳原子的酰基种类组成的组，或者可以是胍基。应当选择这样的保护基，以允许至少以下之一：生物催化生产，易于从生物催化反应混合物(例如发酵液)中回收N-保护的前体，和随后进行生物催化反应和/或反应，以最终生产DAB。

可以通过例如4-氨基丁醛或鸟氨酸的酰化来制备DAB的N-保护的前体。例如，通过在甲酸中用乙酸酐酰化以引入甲基保护基，或通过C2-C6羧酸酐或酰氯的反应以分别引入N-乙酰基、N-丙酰基、N-丁酰基、N-戊酰基或N-己酰基。