[发明专利]一种抗癌药物奥沙利铂冻干粉针剂组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种抗癌药物奥沙利铂冻干粉针剂组合物。

背景技术

奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药物，在体内外均有广谱抗肿瘤活性，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有细胞毒性。在体内和体外研究中，均可观察到奥沙利铂与5- 氟尿嘧啶联合应用的协同细胞毒作用。奥沙利铂不良反应少，未出现顺铂的肾脏毒性，也没有卡铂的骨髓抑制，其主要作用部位为DNA，通过与DNA 形成结合物，阻止其复制和转录，达到杀死肿瘤细胞的目的，而且抗肿瘤活性光谱，对结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌对多种细胞肿瘤，尤其是对耐卡铂、顺铂的肿瘤细胞有显著的抑制作用，用于治疗经氟脲嘧啶治疗失败后的结肠癌转移的患者，可以单独或联合氟脲嘧啶使用。

目前，奥沙利铂已作为转移性结直肠癌的一线治疗药物应用于临床。在用作治疗时，奥沙利铂以静脉注射的形式给药。静脉注射是一种不经过人体胃肠道吸收，直接将药物注入人体血液的给药方式，若供注射用的制剂中含有来自原料或生产过程中产生的杂质，这些杂质就会不经过胃肠道屏障而直接进入人体血液循环，而这些杂质，即使是数量极其微小也可能会对人体造成重大的损害。由于化合物在贮存过程中会发生化学变化如氧化，分解等，杂质就会随着药物贮存时间的延长而累积，决定注射用奥沙利铂有效期的主要因素也是贮存过程中杂质总量的增长。

奥沙利铂在水中的稳定性均较较差，其水溶液会降解产生草酸、二水DACH 铂、二水DACH 铂二聚物和铂类杂质，这些杂质显然会带来较大毒副作用。因此，通过筛选合适的赋形剂及用量，从而制备出稳定性较高的奥沙利铂制剂成为人们研究的方向。

奥沙利铂的冻干粉针中都添加辅助冻干的赋形剂，原研公司和国内厂家都选择乳糖作为赋形剂。乳糖是从乳清中提取，属动物来源，会有杂蛋白残留，增加了患者过敏风险。因此，如果有更安全的辅料替代乳糖甚至不用辅料将有效地提高最终产品的安全性。

中国专利CN101199506B公开了一种奥沙利铂注射剂，其由奥沙利铂、甘露醇和枸橼酸的水溶液冻干制得。由于奥沙利铂的低溶解性，导致本品的冻干体积较大，虽然进行了方法优化，但仍难以避免甘露醇作为支撑剂冻干时容易出现的掉底、裂瓶等现象，且发明中加入枸橼酸，与原研产品的氢氧化钠和盐酸比较，并不具有任何优势。

中国专利CN101461801B公开了一种注射用奥沙利铂组合物及其冻干方法，其配制过程中使用了0.05%活性炭，试验发现，活性炭对奥沙利铂的吸附作用达10%以上，造成了药物的大量损失，且活性炭中的金属离子等杂质也成为药物不稳定的因素之一；其公开的冻干工艺为常规工艺，难以规避乳糖共晶点低，冻干周期长且冻干产品外形萎缩的难题。

中国专利CN103230371A公开了一种含有注射用奥沙利铂的冻干方法，在预冻过程中使用梯度降温的方法，但该方法依然难以解决乳糖共晶点低，冻干时间长，冻干后产品萎缩等系列难题。

综上所述，在控制注射用奥沙利铂配制稳定性、冻干工艺优化方面，现有技术均存在一定局限性，中国专利CN101199506B试图以甘露醇取代原研的乳糖，却带来了裂瓶等难题，且枸橼酸的加入为产品带来了未知的风险；中国专利CN101461801B活性炭的加入和常规的冻干技术，均难以获得最佳的注射用奥沙利铂。CN103230371A虽然对冻干工艺进行了优化，使用了预冻梯度降温，却依然难以解决产品共晶点低、冻干困难的难题。

同时，奥沙利铂吸湿能力较强，尤其在制备冻干粉针剂后，吸湿能力变强，流动性变差，容易吸潮变质并且出现装量差异。因此如果能控制好奥沙利铂杂质、水分的量，将有效地提高产品的品质，降低副作用的发生，使用药更安全；同时也将提高药品的稳定性，延长产品的有效期，从而降低销售成本。

基于此，本发明人从原料药奥沙利铂入手，经过大量的试验研究，制得了一种新的奥沙利铂晶体化合物，该新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性和较高的稳定性，该奥沙利铂新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比组分简单，稳定性好，水分、杂质含量低，复溶性好，不溶性微粒数少。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗癌药物奥沙利铂冻干粉针剂组合物。

为了实现发明目的，本发明采用的技术方案为：

一种抗癌药物奥沙利铂冻干粉针剂组合物，包括奥沙利铂和赋形剂，其特征在于，所述的奥沙利铂为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，所述组合物由5重量份的奥沙利铂、6.5-8.5重量份的赋形剂组成。