[发明专利]具有抗肿瘤活性的砷糖化合物及其制法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗肿瘤活性的化合物N-（4”-(1”, 3”, 2”-二硫砷烷)苯基）-1-（1’,3’, 4’, 6’-O-乙酰基-D-葡萄糖）-1，2，3-三唑-4-甲酰胺及其制备方法及其应用。

本发明提供具有良好抗直肠癌活性的化合物N-（4”-(1”, 3”, 2”-二硫砷烷)苯基）-1-（1’,3’, 4’, 6’-O-乙酰基-D-葡萄糖）-1，2，3-三唑-4-甲酰胺及其制备方法及其应用。

背景技术

直肠癌是指从齿状线至直肠乙状结肠交界处之间的癌，是消化道最常见的恶性肿瘤之一。直肠癌位置低，容易被直肠指诊及乙状结肠镜诊断。目前，直肠癌的治疗需要以外科手术为主，辅以化疗、放疗的综合治疗。对于手术治疗，因其位置深入盆腔，解剖关系复杂，手术不易彻底，术后复发率高。中下段直肠癌与肛管括约肌接近，手术时很难保留肛门及其功能是手术的一个难题，也是手术方法上争论最多的一种疾病。化疗、放疗在杀死癌细胞的同时也会将正常细胞杀死，还能导致胃肠功能紊乱、骨髓抑制等副作用，大大降低了患者的生存质量。因此，寻找一种代替或部分代替手术、化疗、放疗方法的药物，具有十分重要的意义。

本发明涉及的化合物N-（4”-(1”,3”,2”-二硫砷烷)苯基）-1-（1’,3’,4’,6’-O-乙酰基-D-葡萄糖）-1，2，3-三唑-4-甲酰胺 I经过检测具有良好的抗肿瘤活性，是未见文献报道的新化合物。本发明所用的原料为2-氨基葡萄糖是可以来自壳聚糖降解的产物。壳聚糖在动物体内的降解成为2-氨基葡萄糖。壳聚糖也有文献报道具有抗肿瘤的生物活性。文献报道1，4位取代的1，2，3-三唑具有良好的抗肿瘤活性。在三唑衍生物的4位引入对氨基苯基氧化砷（3价）及其相应的衍生物。文献报道三价的砷化物具有良好的抗肿瘤活性，但是细胞毒性较大。最近文献报道壳聚糖可以减低三价砷化物的毒性，同时能够协同增强抗肿瘤活性。2-氨基葡萄糖是壳聚糖的单体，对2-氨基进行叠氮化的修饰后，可通过点击反应引入三价砷化物。1，2-乙二硫醇保护的三价砷化物就有靶向定位，同时又可以保护三价砷化物。文献报道天然砷糖是无毒的。

发明内容

本发明的目的是提供一种化合物及其制备方法和用途，该化合物具有良好的抗肿瘤效果。

本发明提供的技术方案是：N-（4”-(1”, 3”, 2”-二硫砷烷)苯基）-1-（1’,3’, 4’, 6’-O-乙酰基-D-葡萄糖）-1，2，3-三唑-4-甲酰胺（化合物I），其结构式为：

。

本发明还提供了上述化合物I的合成方法，包括以下步骤：

步骤一：以阿散酸为原料，经过二氧化硫还原，盐酸成盐，碱化，上保护基制备4-(1,3,2-二硫砷烷)苯胺；或者以阿散酸为原料，经过二氧化硫还原，盐酸成盐，直接在碱性条件下上保护基团制备4-(1,3,2-二硫砷烷)苯胺。

步骤二：以4-(1,3,2-二硫砷烷)苯胺为原料，与炔丙酸在N, N’-环己基碳二亚胺作用下生成N-(4-(1, 3, 2-二硫砷烷)苯基)炔酰胺。

步骤三：2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖中间体与N-(4-(1, 3, 2-二硫砷烷)苯基)炔酰胺在溶剂中在一价铜催化下发生点击反应生成N-（4”-氧化砷苯基）-1-（1’,3’, 4’, 6’-O-乙酰基-D-葡萄糖）-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。

步骤四：N-（4”-氧化砷苯基）-1-（1’,3’, 4’, 6’-O-乙酰基-D-葡萄糖）-1，2，3-三唑-4-甲酰胺在溶剂中与1，2-乙二硫醇反应生成产物N-（4”-(1”, 3”, 2”-二硫砷烷)苯基）-1-（1’,3’, 4’, 6’-O-乙酰基-D-葡萄糖）-1，2，3-三唑-4-甲酰胺I。

上述步骤一中制备4-二氯砷苯胺盐酸盐所用的溶剂是甲醇、四氢呋喃之一。反应温度是室温。制备4-(1,3,2-二硫砷烷)苯胺所用的溶剂是甲醇或碳酸钠水溶液。其中运用4-二氯砷苯胺盐酸盐通过氨水碱化，析出晶体后过滤，经过干燥之后，溶于甲醇或四氢呋喃之中，与1.0当量的1，2-乙二硫醇反应生成4-(1,3,2-二硫砷烷)苯胺；运用4-二氯砷苯胺盐酸盐直接在1.0当量的碳酸钠的水溶液中与1.1当量的1，2-乙二硫醇反应4小时析出4-(1,3,2-二硫砷烷)苯胺，过滤，干燥。