[发明专利]抗肿瘤药物AP26113的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种抗肿瘤药物AP26113的制备方法。

背景技术

AP26113是由Ariad制药公司开发的一种靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂的试验性药物，用于治疗对克唑替尼(Crizotinib)耐药的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。该药于2014年8月被美国FDA授予突破性治疗药物资格。目前的临床数据显示，AP26113对ALK阳性的非小细胞肺癌患者，包括脑转移患者，均有持续性抗肿瘤活性。而且对ALK的抑制活性是克唑替尼的10倍左右，可抑制全9种已鉴定的克唑替尼耐药性ALK突变。

AP26113的化学名为：5-氯-N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2，4-嘧啶二胺(I)，其结构式为：

AP26113的制备方法已有研究报道，Ariad公司的PCT专利WO2009143389和美国专利US20130225527、US20130225528和US20140066406报道了AP26113及其原料A和B的制备方法。该方法是通过2，4，5-三氯嘧啶依次与原料A和B发生嘧啶环上的取代反应制备得到目标化合物AP26113。

分析上述合成路线，虽然合成步骤比较简单，但是由于2，4，5-三氯嘧啶上的三个氯原子的亲核活性相差有限，在面对相同或相似的苯胺类基团时，其位置选择性必然会产生干扰，产生不必要的副反应，从而影响产品的质量。同时，反应过程中对于贵金属钯试剂的使用也使制造成本有所增加，不利于实现其产业化。

所以，如何运用现代合成技术，采用易得原料，设计和开发出简易快捷、经济环保和便于工业化的新合成路线，尤其是客服嘧啶环上位置选择性所带来的副反应，对于该药物的经济技术发展具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，设计出一条逐步引入官能团，从而避免副反应发生的新型合成路线。通过该合成路线所形成的AP26113的制备方法，具有原料易得、副反应少、经济环保且适合工业化生产等优点。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种抗肿瘤药物AP26113(I)的制备方法，

其合成步骤包括：N-[2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胺]胍(II)与N，N-二甲氨基丙烯酸酯发生环合反应制得N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]胺基-4(1H)-嘧啶酮(III)；所述N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]胺基-4(1H)-嘧啶酮(III)与4-(二甲基亚磷酰)苯胺(A)在缩合剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2，4-嘧啶二胺(IV)；所述N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2，4-嘧啶二胺(IV)与氯化剂发生氯化反应制得AP26113(I)。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述环合反应所使用的N，N-二甲氨基丙烯酸酯为N，N-二甲氨基丙烯酸甲酯或N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。

所述环合反应的原料N-[2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胺]胍(II)与N，N-二甲氨基丙烯酸酯的投料摩尔比为1∶1-2；优选1∶1.3-1.5。

所述环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜，优选甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。

所述环合反应的温度为50-150℃，优选110-140℃。

所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N，N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，优选苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。