[发明专利]一种骨科植入类医用器械的表面改性方法

说明书

本发明公开了一种骨科植入器械的表面改性方法，在所述植入器械表面负载活性锶盐和双膦酸盐。通过活性锶盐(成骨组分、骨再吸收抑制剂)和双膦酸盐(骨再吸收抑制剂)在植入器械周围的原位长期可控释放，利用二者的协同作用，达到抑制原有骨的吸收过程并促进新骨生成，最终实现矫形移植器件(假体)与周围骨组织的快而好的整合的目的。经过本发明方法进行表面改性的骨科植入器械尤其适用于具有病理诱发骨吸收及骨折患者的治疗。

技术领域

本发明涉及一种骨科医用器械表面改性方法，特别针对经矫形(假体)移植术后植入物周围骨吸收和有矫形(假体)移植需求的骨质疏松患者，属于医用材料表面改性及其药物缓释领域。

背景技术

有矫形移植部件或关节假体(如髋、膝关节替代物)患者所面临的一个主要问题是大多数假体从移植后约五年左右开始损坏，损坏率高达20–30％，且损坏速度呈指数增长。一般，历经10–15年的髋关节假体将发生植入体老化现象，不但假体松弛，功能逐渐丧失，且植入部位频发疼痛，最终需进行二次翻修手术。这种情况在钛及钛合金相关移植案例中发生的概率尤其高，究其原因，是一种所谓的“Stress Shielding Effect，应力遮挡(屏蔽)”的效应在发挥作用。这是指当钛(合金)和骨组织这两种具有不同刚度的材料共同承载外力时，具有刚度较高的植入材料将会承担较多的载荷，而刚度较低的骨组织则只能承载较低的载荷，长此以往，最终假体周围骨组织将被逐步重吸收，造成植入物松动失效和移植手术失败。

此外，对于一类处于病理状态且需进行矫形移植的患者，除了以上通用的骨吸收情形，由于病理导致骨吸收加剧无疑将整个假体移植失败的风险放大到极致。生理条件下，与植入体相邻的活体骨同时经历由破骨细胞介导的骨吸收和由成骨细胞介导的新骨生成的双向过程。类似地，植入体进入人体后其周围软组织在伤口愈合初期发生骨吸收和重塑。正常情况下，老化骨的吸收和新骨的生成是一个相互平衡的过程，以维持骨组织矿物质含量恒定。然而，在一些病理状态下，这种平衡被打破，成骨能力受损或破骨获得亢进，导致骨质的过多流失。最为典型的临床案例当属对骨质疏松症患者的假体植入。骨质疏松症是一种以骨组织纤维结构受损，骨基质和矿物含量减少，骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折风险增高的全身骨代谢障碍疾病。近年来，骨质疏松患者人数急剧增加，尤以绝经期妇女为甚(60–70岁，1/3患病)，且具有高的疏松后骨折风险。骨质疏松患者一旦发生骨折或因其他原因需要进行假体植入时，由于骨吸收旺盛，成骨能力低下，植入术后假体周围骨愈合周期比骨质正常人更为缓慢，且常伴随假体松动，导致植入失败。其他类似导致骨丢失的病态还包括骨肿瘤、异位骨化、骨质硬化、佩吉特氏病等。当移植物受体为这类患者，在抑制骨吸收的同时促进新骨与假体的整合将显得尤为重要。

在本领域骨质吸收抑制剂双膦酸盐(bisphosphonates，BPs)是被公知最为有效的。BPs是焦磷酸盐(pyrophosphate，PPi)的稳定类似物，通过影响羟基磷灰石的结晶过程而在体内、体外形成抑制骨重吸收的作用。至今，人类已合成出双膦酸盐类化合物超过300个，并有多个产品上市并不断更新换代，包括第1代的氯屈膦酸钠、依替膦酸钠、第2代的帕米膦酸钠和阿仑膦酸钠及第3代的替鲁膦酸钠、唑来膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠以及伊本膦酸钠等。BPs能抑制各种药物引起的骨吸收，并对体内钙代谢有显著的作用，先后用于治疗与骨吸收增加有关的疾病，如Paget疾病、恶性高血钙、骨髓瘤和肿瘤的骨转移疾病，特别是近年来用于治疗骨质疏松。研究发现，BPs主要通过理化结合于骨质，直接干扰骨吸收，并随破骨细胞的破骨作用而进入细胞内，通过抑制破骨细胞特定代谢的关键酶和信号转导而发挥抗骨质吸收的功能。然而，其吸收差，刺激消化道，服药剂量需严格控制，且抑制破骨的同时抑制成骨，导致不良毒副反应。国家药品不良反应监测中心一期《药品不良反应信息通报》通报了BPs的严重不良反应，包括骨骼肌肉损害191例、食道损害53例、肾功能损害20例、下颌骨损害3例。