[发明专利]兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物

说明书

技术领域

本发明具体涉及一种兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物及其制备方法。

背景技术

羟基蒽醌虽然自身没有抗癌活性，但其具有平面结构，可以嵌入DNA，并具有电子传递能力，可以产生活性氧，且其价廉易得，有较好的药学结构基础，是良好的抗癌先导物。烷基化反应基团可引起DNA烷基化，对频繁进行DNA复制的增殖癌细胞有较强抑制作用。亲脂性阳离子可以利用癌细胞的高跨膜电位而富集于癌细胞线粒体中，具有较好的靶向作用。本发明在抗癌药物分子的研究中，提出了一个新的蒽醌类化合物，其兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子，对癌细胞的增殖和生长有较好抑制作用，而目前还鲜有将烷基化中心与亲脂性阳离子两种药效基团结合在同一个抗癌药物分子内的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物及其制备方法，主要是通过在1,4-二羟基蒽醌分子上引入苄溴作为烷基化反应基团、引入长碳链季铵盐作为亲脂性阳离子，使所得蒽醌类化合物的抗癌活性得到提高。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物，是一蒽醌苄溴季铵盐，其结构式如下：

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所述兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物的制备方法，是将1,4-二羟基蒽醌与过量的对二苄溴在K₂CO₃存在的条件下进行Williamson醚化反应，得到蒽醌二苄溴；再将蒽醌二苄溴与二辛基甲基叔胺进行取代反应，得到所述蒽醌苄溴季铵盐；

其合成路线如下所示：

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所述蒽醌类化合物的具体制备方法包括以下步骤：

1）蒽醌二苄溴的合成：在三口瓶中将对二苄溴溶解于丙酮，另将1,4-二羟基蒽醌、K₂CO₃和丙酮于锥形瓶中混合、振摇并水浴加热溶解，然后转入恒压滴液漏斗，经恒压滴液漏斗缓慢滴入装有对二苄溴的三口瓶中，回流反应24h，得黄色澄清液体；将所得液体倒入水中，室温搅拌1h，抽滤得橙红色固体；所得固体用CH₂Cl₂溶解后进行硅胶柱层析纯化，得橙黄色固体，即蒽醌二苄溴(1)；

2）蒽醌苄溴季铵盐的合成：将步骤1）合成的蒽醌二苄溴用CHCl₃溶解，控制反应温度40℃，加入二辛基甲基叔胺，反应2h后得黄色液体，其中，所用蒽醌二苄溴与二辛基甲基叔胺的摩尔比为2:1；然后将液体旋干后用硅胶柱层析进行梯度洗脱，以CH₂Cl₂与CH₃CH₂OH为洗脱剂，将其先按体积比40:1进行洗脱，再按体积比25:1进行洗脱，得橙黄色固体，即蒽醌苄溴季铵盐(2)。

所述兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物可用于制备癌症治疗药物，尤其是白血病治疗药物。

本发明的显著优点在于：本发明通过在1,4-二羟基蒽醌分子上引入苄溴作为烷基化反应基团、引入长碳链季铵盐作为亲脂性阳离子，使所得蒽醌化合物含有多个抗癌药效团，可通过多种途径杀死癌细胞，从而使其抗癌活性得到提升，经检测，其对实体瘤癌细胞和血液病癌细胞均具有良好抑制活性，且药物毒性小、不容易产生耐药性；同时，本发明合成步骤相对简单，具有很高应用价值，有望将其开发为广谱抗癌药物。

具体实施方式

为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。

实施例1

1. 蒽醌二苄溴的合成