[发明专利]作为蛋白激酶抑制剂的苯基脲类化合物及其应用

说明书

本申请是申请日为2012年4月25日、发明名称为“作为蛋白激酶抑制剂的脲类化合物”的中国专利申请CN201210122943.2的分案申请。

技术领域：

本发明属于医药领域，具体来说涉及一类新的脲类化合物及其制备方法，同时还涉及此类化合物作为蛋白激酶抑制剂在治疗癌症中的应用。

技术背景：

目前已知，所有真核细胞中均存在Ras/Raf/Mek/Erk转导通路，Ras/Raf/MEK/ERK通路细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPKs)通过大量细胞表面受体介导胞内信号传递。大部分刺激细胞生长的因子，包括EGF、PDGF、VEGF和c-KIT，与细胞表面的受体结合后，即可通过受体酪氨酸激酶自体磷酸化的方式首先激活Ras，Ras又进一步激活Raf/MEK/ERK信号传导通路，将生长因子的信号带入细胞核，实现信号由细胞外向细胞核内的传递，引发细胞生物学反应，如细胞增殖、分化、转化及凋亡等。

许多肿瘤细胞都存在这一通路的上调，而Raf作为该通路中的一个关键激酶，可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号转录调节作用。作为Raf激酶的下游底物，激活的MEK磷酸化ERK，而ERK通过作用多种底物以调节细胞功能。一旦该通路发生过度激活，细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成及发展。

Raf作为该通路中的关键激酶，有3个同工酶，分别为A-Raf、B-Raf与C-Raf，它们均与细胞增殖、分化及血管生成的调节密切相关。已知在人类肿瘤细胞中A-Raf和C-Raf突变非常少见，B-Raf突变则占到7％。B-Raf被激活后的体细胞突变率在黑色素瘤中高达50％～70％，卵巢癌中达35％，甲状腺癌中达30％，结肠癌中达10％，因此B-RafV600E作为治疗人类癌症的靶标而日益受到研究者的关注，是目前抗肿瘤药物研究的重要靶点之一。

含脲结构的小分子激酶抑制剂从九十年代早期开始就被寄予厚望，用于治疗癌症和炎症。而索拉菲尼作为具有脲类结构的第一个Raf激酶抑制剂，一方面可阻碍Raf/MEK/ERK通路所介导的信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖，直接抑制肿瘤生长；另一方面，肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成，VEGF和PDGF是重要的促血管生成因子，索拉非尼正是通过抑制VEGFR(如VEGER-2、VEGER-3)和PDGFR(PDGFR-β)酪氨酸激酶的活性，阻断肿瘤血管生成，间接抑制肿瘤生长。具有双重抗肿瘤作用，因此它被称之为多激酶抑制剂。

临床前研究显示，索拉非尼对人肿瘤的动物移植模型有广泛的抗肿瘤活性，包括结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌，它的抗肿瘤作用与抑制Raf/MEK/ERK通路有关；在具有Ras或B-Raf基因突变的肿瘤中也同样观察到了索拉非尼的抗肿瘤活性；另外，在人结肠癌(HT-29和Colo205)和乳腺癌(MDA-MB-231)动物移植模型中，索拉非尼能够明显抑制新生血管的形成。

发明内容:

本发明的目的在于提供通式(I)所示作为蛋白激酶抑制剂的脲类化合物、药用盐、水合物和溶剂化物及其对应异构体、前药或化学保护的形式。

其中：

m独立选自0、1、2、3或4；

L独立地选自

X选自独立地选自O或(CH₂)_n；

前述n选自0、1、2、3或4；

Y选自独立地选自CH或N；

S环独立地选自苯环、吡咯环；

R₁独立地选自氢、卤素、C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、卤代C_1-8烷氧基、哌嗪甲基、甲基哌嗪甲基、乙基哌嗪甲基或吗啉甲基；但当L选时，R₁只选氢、卤素、C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基；

R₂独立选自氢、(CH₂)_pR₃；

前述R₃独立选自C_3-10杂芳基、氯代C_3-10杂芳基；

R₄独立选自氢、卤素、C_1-8烷基；

R₅独立选自(CH₂)_pR_6；