[发明专利]一种用于治疗二型糖尿病的药物

说明书

本发明公开了一种用于治疗二型糖尿病的药物，其药效成分包括龙胆苦苷和/或獐芽菜苷，也可以是包括了上述两种成分的金不换总提取物。实验发现金不换总提取物，两种单体龙胆苦苷、獐芽菜苷及其混合物具有较好的抗二型糖尿病作用，可抑制二型糖尿病靶点PEPCK及Akt、Erk等的磷酸化。二者混合作用优于其他单体及两种单体单独作用。为治疗糖尿病开辟了一条新的研究渠道，同时也进一步开发了金不换的药用价值。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗二型糖尿病的药物。

背景技术

糖尿病发病在我国呈现持续的上升趋势，随着科技的进步，各类降糖西药相继用于临床，然而，多种副作用的出现及应用的局限性使得这些西药的临床疗效难以令人满意。如胰岛素虽然挽救了无数糖尿病患者的生命，但需一日内多次皮下注射，许多病人难以坚持。新近问世的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(如艾塞那肽、利拉鲁肽)和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂(如西格列汀)因有潜在的致癌或致急性胰腺炎风险，使得其推广备受争议。所以人们迫切需要寻求更多、更好的降糖新药。

糖尿病中医称为消渴病，最早见于《黄帝内经》。中医药治疗糖尿病及相关并发症有悠久的历史，具有效果较好且毒副作用小等特点。因此，从中药中寻找一种具有自主知识产权的、疗效较好的抗糖尿病药物，具有重要的临床意义。

糖尿病控制和并发症试验结果表明有效地控制血糖可以延缓糖尿病并发症如心血管疾病的发病与进程。肝脏在调控机体脂质和葡萄糖平衡中发挥着重要作用。在多种激素和营养素刺激下，肝脏通过调节肝糖和脂质体代谢相关基因的水平利用并产生葡萄糖。胰岛素通过诱导肝细胞糖酵解和脂肪形成，抑制葡萄糖异生而维持肝糖和脂质平衡，在其中起着关键作用。

肝糖异生中第一个限速酶由磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)介导，催化以下反应：草酰乙酸盐+GTP＝磷酸烯醇式丙酮酸+GDP+CO₂。在肝、肾、脂肪组织及其他组织均有PEPCK的表达和活化。PEPCK有两种亚型，一种是细胞质型(PEPCK-C)，其表达与饮食及激素调节有关，另一种是持续表达的线粒体型(PEPCK-M)，因为缺乏异构调节，PEPCK-C活性最初受其肝内的基因(Pck1)表达控制。胰岛素主要控制肝内其他激素及营养物质诱导的Pck1表达。因此Pck1被广泛用于胰岛素调控的肝内表达基因模型。

胰岛素与细胞膜受体结合后，启动胰岛素受体底物磷酸化的信号级联反应。底物磷酸化激活磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K)，促使磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸盐。最终导致多种蛋白激酶活化。如3-磷酸肌醇依赖的蛋白激酶-1(PDK1)、AKT(也被称为蛋白激酶B)和细胞膜附近的非典型蛋白激酶C(aPKC)。胰岛素诱导的AKT磷酸化是这一反应的标志。胰岛素最大程度激活后，AKT被Thr308上PDK1及Ser473上的mTORC2磷酸化，AKT活化和aPKC活化可调节肝中糖脂代谢基因转录。在肝细胞中，AKT活化足以抑制Pck1表达，减少糖原异生。针对上述作用靶点的药物将有望成为有效的降糖药。

金不换(Veratrillabaillonii Franch)为龙胆科、黄秦艽属，多年生草本，又名黄秦艽(《云南省药品标准》)、滇黄芩(《云南中草药》)、丽江金不换、大苦参、黄龙胆(《全国中草药汇编》)等，始载于《中华本草》；本品以根入药，味苦，性寒，有毒，具有清热，消炎，解毒，杀虫，活络止痛之功效，可用于肺热咳嗽、扁桃体炎、胃炎、痢疾、慢性胆囊炎、肾炎、乳腺炎、蛔虫病、烧伤、跌打损伤、痈疮肿毒等病症。金不换一般生于海拔3000～4600m处的高山草地、灌丛中，或阴湿草地上，主要分布于西藏东南部、云南西北部与四川西部，印度阿萨姆及印度东北部也有部分分布。主产地为云南剑川、洱源、鹤庆和云龙等。在云南民间如大理、丽江、怒江等地均使用，也是一种极具开发利用前景的民族民间药。