[发明专利]一种3‑[1‑(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成，具体涉及一种治疗中枢神经系统疾病药物卡巴拉汀的中间体3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法。

背景技术

随着社会老龄化的加速，老年痴呆疾病病例也逐年增多。阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)，又称老年痴呆，是一种复杂的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征是大脑萎缩，脑组织内老年斑及脑血管沉淀物形成、神经元纤维缠结，其临床症状主要表现为病人记忆和认知能力不同程度丧失，行为活动发生障碍。采用乙酰胆碱酯酶抑制剂增加脑内胆碱含量，强化中枢胆碱功能是治疗AD唯一有效的方法。2000年4月由美国FDA正式批准一种胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀(式I)上市，带有氨基甲酸酯结构，可以与胆碱酯酶(AChE)的活性部位共价结合，用于治疗中、轻度老年痴呆症。

卡巴拉汀分子中有一个手性结构，其目前合成方法主要有：

1)采用不对称合成直接合成S-卡巴拉汀，该方法的缺点是采用较为昂贵的手性试剂催化不对称合成，导致成本高，操作要求高，不利于工业化生产；

2)目前采用最为广泛的方法：以消旋的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚为起始物料，先合成消旋产物(如EP193926)，然后再进行手性拆分得到S-卡巴拉汀，但是最终拆分时收率减少50％；

3)另一种以消旋的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚先进行拆分再合成S-卡巴拉汀。

上述方法2)、3)中，均需要使用消旋的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(式II)，因此，是关键的中间体,目前其制备的方法主要有：

1)文献(TetrahedronAsymmetry；vol.23；nb.9；(2012)；p.716–721等)报道了以3-羟基苯乙酮为和盐酸羟胺为原料，经过贵金属镍等催化下还原，再用埃斯韦勒-克拉克(Eschweiler-Clarke)反应甲基化而得到该中间体，该路线存在一定的缺点：采用镍等贵金属还原，需要加氢加压设备操作等，其次伯胺的Eschweiler-Clarke反应可能导致单甲基化杂质存在，为纯化带来困难；

2)专利(WO2014129990)报道了3-甲氧基苯乙酮为和二甲胺为原料，经过硼氢化钠还原、脱甲基得到，但需要脱保护反应，以及硼氢化钠还原，成本较高。

3、专利CN100457722报道了间羟基苯乙酮、DMF、甲酸在路易斯酸催化下采用Leuckart法(Leuckart法早已经报道制备叔胺类化合物方法，journal of the American chemical society,1949,71:1587-1589)合成3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚，但该方法需要原位制新的DMF和采用氯化镁等路易斯酸催化才能进行反应，收率约41％，缺点是制备繁琐，氯化镁等路易斯酸后处理难，反应条件苛刻需要150度以上的反应温度，收率低。

因此，需要寻找改进的制备上述关键中间体的方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计反应简单，操作简便，成本低，收率高的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法。

本发明提供了一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II的制备方法。

本发明方法以下列反应式所示：

本发明方法包括以下步骤：

a)以间羟基苯乙酮IV为原料，经过leuckart反应制备得到3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III；

b)3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III经过eschweiler-clarke反应得到3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II

本发明方法所述步骤a)，所述leuckart反应选用N-甲基甲酰胺或甲酸甲胺盐，优选N-甲基甲酰胺。间羟基苯乙酮IV与N-甲基甲酰胺或甲酸甲胺盐的摩尔比1：1-5。

步骤a)，leuckart反应中加入甲酸，甲酸与间羟基苯乙酮的摩尔比为10～1:1；

步骤a)，leuckart反应温度为50-200℃，优选110-170℃；

步骤a)，leuckart反应时间为5-24小时。