[发明专利]一种合成阿卡他定的新氧化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的制备新方法，具体涉及一种组胺H1受体拮抗剂——阿卡他定(Alcaftadine)的氧化反应的新方法。

背景技术

阿卡他定(Alcaftadine)，商品名:Lastacaft,是卫康制药(Vistakon Pharmaceuticals)开发的一种新型组胺H1受体拮抗剂。2010年FDA批准用于治疗过敏性结膜炎引起的瘙痒，于2010年上市。Lastacaft现已获准用于2岁以上儿童患者。阿卡他定(Alcaftadine)是继ISTA制药公司开发的苯磺酸贝他斯(Bepreve)之后又一个用于治疗过敏性结膜炎相关性眼瘙痒的药物。有较好的临床应用前景。

关于阿卡他定的专利WO1992022551报道的氧化方法是将6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2,1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醇以二氧化锰氧化得到阿卡他定，工艺路线如下：

该方法中，二氧化锰为温和的氧化试剂，使用之前需要活化处理，投料需要大大过量，反应之后产生大量废渣，对环境污染较大，使生产成本和三废增加。我们尝试使用活化后的二氧化锰进行氧化，反应20小时，转化率只有20％，且杂质较多。

在另一篇专利WO2014083571A中采用硝酸银，二氧化硒，硝酸铈铵为氧化剂，将6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2,1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醇氧化为阿卡他定。因硝酸银，二氧化硒，硝酸铈铵价格较贵，毒性较大，且经过实验发现，这几种氧化剂对醇羟基氧化时，会过度氧化为羧基，产生较多的羧酸杂质。这几种方法也不适合工业化放大生产。

氧化合成方法一直是阿卡他定合成的关键技术瓶颈。

因此，寻找更安全、经济的氧化合成方法是阿卡他定合成急待解决的课题。

发明内容

基于目前该阿卡他定的氧化合成过程存在以上的问题，我们进行了研究：选用次氯酸钠/四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)氧化体系将6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2,1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醇氧化,得到阿卡他定，该方法收率高，纯度好，操作过程简单，且环保。

本发明为阿卡他定的氧化反应提供一种便捷，成本低，收率高的新方法。

本发明所述的制备方法如下：

在催化剂参与下，以次氯酸钠/四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)为氧化剂，在二氯甲烷/水的溶剂体系中将6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2,1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醇(简称“AT3”)氧化。可高收率地得到产品，HPLC纯度>98.0％。我们合成方法如下：

(1)方法中选用的氧化剂为次氯酸钠、四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)；

(2)次氯酸钠的浓度优选5～10％；

(3)次氯酸钠与AT3的摩尔比为1～2:1；

(4)该反应选用碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠为催化剂；

(5)该氧化反应以二氯甲烷/水体系为溶剂，二氯甲烷与水的比例为10-50:1；

(6)氧化反应温度为-10～30℃。

根据本发明所制得阿卡他定转化率高，杂质少，纯度大于98.0％，收率80％以上。本发明所述的专利文献WO1992022551和WO2014083571A的氧化工艺比较，有下列优点：

1)氧化试剂易得。专利WO1992022551中的选用活性二氧化锰，二氧化锰活化过程较繁琐；WO2014083571A中使用硝酸银、二氧化硒、硝酸铈铵价格较贵且毒性较大；我们选用的次氯酸钠、四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)廉价易得、且安全环保，使阿卡他定的关键氧化步骤的产业化放大得以实现。

2)氧化的选择性好。专利WO1992022551和WO2014083571A报道的氧化试剂选择性不好，经实验证实这些氧化方法对6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2,1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醇(简称“AT3”)氧化为醛的反应过程中收率低、杂质多，产物纯度差，难以实现工业化放大。

3)避免了专利文献中二氧化锰、硝酸银、二氧化硒等对环境污染较大的试剂，解决了工业化生产中的大量三废问题。

4)总收率高，总收率85％以上，高于文献工艺的60％。

具体实施方式