[发明专利]冰乙酸在三七总皂苷或其组合物冷冻干燥过程中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物领域，具体涉及冰乙酸在三七总皂苷或其组合物采用冷冻干燥法制成疏松干燥物过程中的应用。

背景技术

三七总皂苷冻干粉针冷冻干燥时间一般在30小时以上，最短的亦需要20小时左右。针对三七总皂苷冷冻干燥的详细研究未见有公开文献报道，以下是与冷冻干燥技术有关的一些中药、西药冻干粉针剂的制备工艺文献。

中国专利申请96101652.3涉及到一种用于治疗心脑血管疾病的特殊剂型的药物，但是并没有给出具体的冷冻方法及条件。

中国专利申请200610010988.5在其内容中写明，将过滤后的三七总皂苷提取液分装，送入冷冻真空干燥机，快速冷却至-36～-39℃，2-5小时，逐步缓慢升温至39-48℃(约需要23小时)，取出制品，轧盖、包装、检验，得到冻干粉针成品。

中国专利申请200910000859.1涉及一种三七总皂苷冻干粉及其制备方法，该专利中将三七总皂苷溶于75℃注射用水中，搅拌使其溶解，再加入氯化钠，溶解后加入甘露醇，搅拌至完全溶解，加入药用炭煮沸15分钟，过滤，滤液加注射用水至2000ml，调节pH值至6.5-7.0，取样检测合格后，精滤，用0.22μm滤器循环过滤，检测合格后，灌装，半压塞，送入冷冻真空干燥机，先快速冷至-37～39℃，保温0.5-2小时，然后逐步升温，升华干燥，至成品温度达到22-28℃，压塞，取出制品，轧盖。

中国专利申请200710065619.0中公开了冷冻干燥技术包括如下步骤：将三七总皂苷混合液送入冷冻真空干燥机，快速冷至-40℃，保持2-4小时，抽真空至约1Pa以下，逐步缓慢升温至30-40℃，保温2-4小时。

中国专利申请200710178553.6公开了冷冻干燥技术如下：以重量配比10：1取三七总皂苷粉及乳糖，加注射用水溶解，加0.5％活性炭脱色，分别以绢布、0.45μm和0.2μm的微孔滤膜进行过滤，滤液加注射用水至按三七总皂苷计0.20g/ml，调节pH值至5.5，0.2μm微孔滤膜过滤，分装，进行冷冻干燥，先快速冷却至-38℃，保温1小时，然后逐步升温，升华干燥，至成品温度达到25℃，冻干结束，全程15小时。

上述文献中公开的三七总皂苷冻干粉针的组成中加入了氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙等辅料，其冷冻干 燥过程均在20小时以上，甚至达到60小时。尽管专利申请200710178553.6虽然所用时间较短(14-19小时之间)，但因为其添加了乳糖作为冻干过程的支架剂，使最终成品除了三七总皂苷外还含有乳糖。

注射剂的安全性问题近年来暴露出很多问题，在注射剂中使用药物之外的辅料，会导致病患在治疗过程中不得不同时接受更多不必要的物质进入血液，为产生不良反应埋下了隐患；而在制备方法中，生产耗能大，周转时间长。

针对现有冷冻干燥方法中存在的问题，发明人经过大量的研究，最终提出了本发明。

发明内容

本发明的目的是提供冰乙酸在三七总皂苷或其组合物采用非水冷冻干燥法制成疏松干燥物过程中的应用。

优选地，本发明所述的冰乙酸含水量不高于5％。

优选地，本发明所述的三七总皂苷或其组合物中，三七总皂苷含量为95％～100％。

本发明的另一目的是提供冰乙酸在三七总皂苷或其组合物采用非水冷冻干燥法制成疏松干燥物过程中的非水冷冻干燥步骤。

本发明所述非水冷冻干燥法包括非水配制与冷冻干燥两个步骤。

本发明所述的非水配制包括以下步骤：取三七总皂苷或其组合物加冰乙酸液使溶解，制成含三七总皂苷为0.5％～20％的溶液。

优选地，本发明所述非水配制时溶解温度为20℃～50℃。

本发明所述的冷冻干燥包括如下步骤：

1)预冻：将三七总皂苷或其组合物加冰乙酸使溶解制成0.5％～20％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.25h-1h内持续降温至5℃～-10℃，并维持该在温度0.5h-1h；

2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.25h-1h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-5℃～-30℃，并在此温度下维持0.5h-1h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为2Pa～50Pa，维持1.5-3h；

3)升华：维持真空度在2Pa～50Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-5℃～-30℃提升至10℃～-5℃，并保持在该温度1.5-3h；然后维持冻干柜内温度不变，调整真空度为50±30Pa，并保持3-5h；