[发明专利]一种妊娠素的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种妊娠素的合成方法。

背景技术

妊娠素本身是中国药典里面收录的孕激素类药物，也是合成某些高端产品的中间体原料，传统工艺是以双烯醇酮醋酸酯为原料，经酮肟反应和贝氏反应后水解得到重要中间体---醋酸去氢表雄酮，再经乙炔化反应、沃氏氧化反应得到妊娠素粗品，精制脱色后得到精品。该工艺中合成设备复杂，原料价格昂贵，路线复杂，收率低(以双烯醇酮醋酸酯计算为46.8％)。

所用的双烯醇酮醋酸酯是以穿地龙、黄姜为原料，经过提取得到薯蓣皂素，薯蓣皂素经过氧化脱环等合成而得。目前，穿地龙、黄姜等资源日益匮乏，加之人工成本升高，导致双烯醇酮醋酸酯价格呈现直线上升趋势，这样导致了妊娠素等后续产品合成成本大大增加。随着微生物发酵合成4-雄烯二酮(4-AD)的成功，使得以4-AD为原料衍生的甾体药物和产品极具竞争优势。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种妊娠素的合成方法。该方法以4-雄烯二酮(4-AD)为原料，与原甲酸三乙酯反应，得到醚化物；再将醚化物与氢氧化钾在通乙炔气体条件下反应得到妊娠素粗品，该粗品精制后得到妊娠素精品，总收率稳定在85％以上，比传统工艺46.8％高出近40个百分点，具有明显的进步性。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种妊娠素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一、以4-雄烯二酮和原甲酸三乙酯为反应原料，在催化剂的催化作用下醚化反应3h～5h，然后在室温条件下向醚化反应后的反应物料中加入三乙胺调节反应物料的pH值为6～8，接着将调节pH值后的反应物料降温至5℃以下，过滤得到结晶物，用三乙胺和无水乙醇的混合溶液洗涤所述结晶物，干燥后得到醚化物Ⅰ；

步骤二、将甲苯、氢氧化钾和异丁醇混合均匀得到混合液，将所述混合液脱水至混合液中水的质量百分含量不大于0.05％，然后向脱水后的混合液中加入四氢呋喃，在25℃～40℃的保温条件下向混合液内通入乙炔气体至乙炔气体不再吸收；所述甲苯的体积为氢氧化钾质量的10～12倍，异丁醇的体积为氢氧化钾质量的13～15倍，其中体积的单位为L，质量的单位为kg；所述四氢呋喃的体积为脱水后的混合液体积的1～3倍；

步骤三、用有机溶剂溶解步骤一中所述醚化物Ⅰ，待步骤二中通入乙炔气体后的混合液温度降至-5℃～5℃时，将溶解后的醚化物Ⅰ加入混合液中，在温度为5℃～10℃的条件下向混合液中通入乙炔气体反应10h～15h，然后向反应后的物料中加入硫酸至pH值为1～2；溶解前的醚化物Ⅰ的质量与通入乙炔气体后的混合液的体积之比为1:(7～10)，其中质量的单位为kg，体积的单位为L；

步骤四、对步骤三中调节pH值后的物料进行蒸馏浓缩，然后将蒸馏浓缩后的物料用水洗涤至中性，干燥后得到妊娠素粗品；

步骤五、将步骤四中所述妊娠素粗品溶解于甲醇和氯仿的混合溶剂中，然后向溶解后的妊娠素粗品中加入活性炭，加热回流0.5h～1.5h，趁热过滤除去活性炭，将过滤后的溶液在30℃～40℃条件下减压浓缩至晶体不再析出，冷却至0℃～5℃后保持1h～3h，过滤，用乙醇淋洗过滤后的晶体，干燥后得到妊娠素。

上述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤一中所述醚化反应的反应溶剂为无水乙醇，反应温度为35℃～45℃。

上述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤一中所述催化剂为吡啶氢溴酸盐，催化剂的质量为4-雄烯二酮质量的1.5％～3％。

上述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤一中所述4-雄烯二酮和原甲酸三乙酯的摩尔比为1:(1～1.2)。

上述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤一中所述三乙胺和无水乙醇的混合溶液中三乙胺的体积百分含量为1％～5％。

上述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤三中所述有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。

上述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤三中所述硫酸的质量浓度为20％～30％。

上述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤五中所述混合溶剂由甲醇和氯仿按照1:1的体积比混合而成。

上述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤五中所述活性炭的质量为妊娠素粗品质量的10％～30％。

本发明与现有技术相比具有以下优点：