[发明专利]一种西他列汀磷酸盐的制备方法

权利要求书

1.一种西他列汀磷酸盐(Ⅰ)的制备方法，其特征在于该方法是由S-环氧氯丙烷或R-环氧氯丙烷制备N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)构建西他列汀磷酸盐的手性中心，包括步骤如下：

(1)由S-环氧氯丙烷依次和芳甲基胺、氰化钠反应得到N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺，或者由R-环氧氯丙烷依次和氰化钠、芳甲基胺反应得到N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺；所述芳甲基胺为苯甲基胺、2-甲基苯甲基胺、4-甲基苯甲基胺；

所述N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺再于三苯基膦(TPP)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作用下，进行分子内脱水生成N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)；

(2)由2,4,5-三氟苯基溴化锌和N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)开环加成，然后在氢氧化钠碱性条件下水解、盐酸酸化，制备(3R)-3-芳甲基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ)；

Ar为苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基；

(3)使(3R)-3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ)和酰氯化试剂生成相应酰氯，然后所得酰氯和3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅳ)于无机碱存在下制备相应酰胺；过滤除去无机盐，滤液经催化加氢脱除芳甲基保护基，再与磷酸反应成西他列汀磷酸盐(Ⅰ)；

2.如权利要求1所述的一种西他列汀磷酸盐(Ⅰ)的制备方法，其特征在于步骤(1)在溶剂N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中，芳甲基胺和S-环氧氯丙烷经开环加成生成N-芳甲基-2S-羟基-3-氯丙胺；N-芳甲基-2S-羟基-3-氯丙胺和氰化钠粉末经SN₂取代反应生成N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺；所得N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作用下经Mitsunobu反应分子内脱水关环制备N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)；

或者，

在溶剂N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中，R-环氧氯丙烷和氰化钠经开环加成、脱氯化钠成环生成R-氰基环氧丙烷；R-氰基环氧丙烷和芳甲基胺开环加成生成N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺；所得N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下经Mitsunobu反应分子内脱水关环制备N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)；

所述芳甲基胺为苯甲基胺、2-甲基苯甲基胺、4-甲基苯甲基胺。

3.如权利要求2所述的一种西他列汀磷酸盐(Ⅰ)的制备方法，其特征在于步骤(1)所述溶剂N,N-二甲基甲酰胺或乙腈与S-环氧氯丙烷或R-环氧氯丙烷的质量比为(2～10):1。

4.如权利要求1所述的一种西他列汀磷酸盐(Ⅰ)的制备方法，其特征在于步骤(2)是在溶剂2中进行，用新制的2,4,5-三氟苯基溴化锌与N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)，0-40℃搅拌反应5-10小时，于氢氧化钠水溶液中90-100℃水解、浓盐酸酸化，冷却至0-5℃，过滤，制得(3R)-3-芳甲基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ)；

所述溶剂2选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙二醇缩甲醚之一或其任意比例的混合物。

5.如权利要求4所述的一种西他列汀磷酸盐(Ⅰ)的制备方法，其特征在于步骤(2)新制2,4,5-三氟苯基溴化锌的方法是：在溶剂2中，使锌粉、2,4,5-三氟溴苯和1,2-二溴乙烷于45-65℃搅拌反应1-4小时。

6.如权利要求5所述的一种西他列汀磷酸盐(Ⅰ)的制备方法，其特征在于所述2,4,5-三氟溴苯和锌、N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)的摩尔比为1:(1.0-1.5):(0.8-1.0)。