[发明专利]一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种式II化合物的制备方法，其特征在于包括步骤如下：

(1)在溶剂和无机碱存在下，2-氯乙胺盐酸盐依次和三氟乙酸酯、甘氨酸酯盐酸盐反应生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮(III)，采用“一锅法”完成；

(2)将步骤(1)的反应物冷却至20-25℃，过滤，用甲苯洗涤滤饼；合并滤液，转至带有分水器的反应器中，加入水合肼，使三氟乙酰基的羰基和水合肼脱水成腙，然后加入盐酸，加热回流共沸除水，直至分水彻底，减压回收甲苯后得3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)；

反应路线如下：

其中，R为甲基、乙基或碳原子为4或者其它碳原子小于4的烷基。

2.如权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征在于包括步骤如下：

(1)在四口烧瓶中依次加入溶剂、无机碱、2-氯乙胺盐酸盐、三氟乙酸酯，于20-40℃搅拌反应1-3小时后，反应产物为N-三氟乙酰基-2-氯乙胺；然后加入甘氨酸酯盐酸盐，于40-60℃反应1-3小时，生成2′-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯，再于80-110℃搅拌反应2-5小时脱醇，生成1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮(III)，同时回收蒸出的ROH；

(2)冷却至20-25℃，过滤，滤饼用甲苯洗涤1-3次，合并的滤液，转移至带有分水器的四口烧瓶中，于20-25℃之间滴加水合肼，滴加完毕后于40-70℃温度搅拌反应1-3小时，使1-三氟乙酰基-2-哌嗪酮的羰基脱水成腙；再加入盐酸，回流共沸除水，直至分水彻底，减压回收甲苯，得到3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐。

3.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于向步骤(2)所得的3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐中加入活性炭和乙醇，50-65℃温度下搅拌，然后趁热过滤；滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥，得白色固体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)。

4.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于所述溶剂与2-氯乙胺盐酸盐的质量比为10:1至20:1；所述溶剂为C1-C4低碳醇与甲苯混合物，C1-C4低碳醇与甲苯的质量比为1：(1-3)。

5.如权利要求4所述的式II化合物的制备方法，其特征在于所述C1-C4低碳醇是甲醇或乙醇。

6.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述无机碱与2-氯乙胺盐酸盐的摩尔比为(1.5-2.5):1。

7.如权利要求6所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钡或碳酸铵。

8.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯、甘氨酸酯盐酸盐的的摩尔比为1:(1.0-1.2):(1.0-1.2)。

9.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯反应温度为25-35℃；反应时间为1-2小时；2-氯乙胺盐酸盐和三氟乙酸酯的反应产物N-三氟乙酰基-2-氯乙胺和甘氨酸酯盐酸盐的反应温度为50-55℃，反应时间为1-3小时。

10.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中2′-三氟乙酰胺基乙基甘氨酸酯脱醇反应温度为80-110℃，搅拌反应2-4小时。

11.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述水合肼和2-氯乙胺盐酸盐的摩尔比为(1.0-1.5)：1；步骤(2)脱水成腙的反应温度为40-60℃，反应时间为1-3小时。

12.如权利要求1或2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述盐酸，折合氯化氢计，与2-氯乙胺盐酸盐的摩尔比为(1.2-2.0)：1。