[发明专利]一类核苷类抗生素及其在制备抗菌药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于天然产物和海洋微生物代谢工程领域，具体涉及一类核苷类抗生素及其在制备抗菌药物中的应用。

背景技术：

在过去的十年间，海洋放线菌已成为新颖生物活性天然产物发现的新源泉。例如，Salinispora属放线菌，可产生多种结构新颖和生物活性广泛的化合物，如海洋放线菌Salinispora tropica可产生化合物salinosporamide A，作为高效的蛋白酶体抑制剂该化合物已经进入癌症治疗的临床试验了。本研究单位(中国科学院南海海洋研究所)从中国南海北部深海海沟的沉积土里分离得到一个放线菌新属菌种Marinactinospora thermotolerans SCSIO00652，该菌株生产核苷类抗生素A201A，对革兰氏阳性菌具有显著抑制作用。

与抗生素生物合成相关的基因往往成簇排列，包括自我抵抗基因、转运基因和调控基因。抗生素生物合成基因簇成功克隆后，可利用分子生物学基础上的组合生物合成(combinatorial biosynthesis)和代谢工程(metabolic engineering)技术来定向创造新结构、新活性化合物，这无疑将大大丰富已有的资源，从而为解决或部分解决临床上病原微生物的耐药性日益严重的问题。

近年来发展起来的PCR-Targeting技术和接合转移技术已在多种链霉菌中成功应用。PCR-Targeting技术是以RED重组技术为基础的，RED同源重组系统由源于λ噬菌体的exo、bet、gam基因组成，在这3个基因产物的作用下，该系统能介导36bp以上的同源片段产生同源重组。接合转移技术是发生在大肠杆菌与链霉菌之间，可以避开胞外核酸酶的影响，使 DNA免遭核酸酶的降解，在某种程度上可以克服宿主对外源DNA的限制性修饰从而提高转化效率，而且操作程序简单，因此应用较为广泛。PCR-Targeting技术和接合转移技术为通过基因工程对链霉素中抗生素生物合成基因簇进行遗传改造提供了一种方便而有效的途径。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一类具有抑菌作用的核苷类抗生素。

本发明的核苷类抗生素或其药用盐，其结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：

式(Ⅰ)中，化合物1：R1＝H，R2＝OMe，R3＝OMe，R4＝H，X＝H；化合物2：R1＝Me，R2＝OH，R3＝OMe，R4＝H，X＝H；化合物3：R1＝Me，R2＝OMe，R3＝OH，R4＝H，X＝H；化合物4：R1＝Me，R2＝OMe，R3＝OMe，R4＝OH，X＝H；化合物5：R1＝Me，R2＝OMe，R3＝OMe，R4＝H，X＝F；化合物6：R1＝Me，R2＝OMe，R3＝OMe，R4＝H，X＝Cl；

式(Ⅱ)中，化合物7：R＝OMe；化合物8：R＝OH。

本发明的第二个目的是提供上述核苷类抗生素或其药用盐在制备抗菌药物中的应用。

一种抗菌药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成份的上述核苷类抗生素或其药用 盐，和药学上可以接受的载体。

优选，所述的抗菌药物为抗金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌或苏云金芽孢杆菌的药物。

进一步优选，当为化合物5或6时，所述的抗菌药物为抗金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌或苏云金芽孢杆菌的药物。

M.thermotolerans SCSIO 00652突变株00652-Δ1在制备化合物1中的应用，所述的M.thermotolerans SCSIO 00652突变株00652-Δ1是mtdM1基因失活的M.thermotolerans SCSIO00652。

M.thermotolerans SCSIO 00652突变株00652-Δ2在制备化合物2中的应用，所述的M.thermotolerans SCSIO 00652突变株00652-Δ2是mtdM2基因失活的M.thermotolerans SCSIO00652。

M.thermotolerans SCSIO 00652突变株00652-Δ3在制备化合物3中的应用，所述的M.thermotolerans SCSIO 00652突变株00652-Δ3是mtdM3基因失活的M.thermotolerans SCSIO00652。