[发明专利]一种协同抗癌症药物组合预测方法及药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癌症药物组合预测方法，尤其是涉及一种基于药物靶点网络特征与表达谱信息特征的协同抗癌症药物组合预测方法及药物组合物。

背景技术

随着对疾病机理研究的深入，人们越来越认识到大多数疾病都是由多种致病因素共同影响、导致调控网络失去平衡的结果。在很多情况下，抑制一个靶点并不会引起表型的改变，甚至可能激活疾病系统中的其它因素，以保护系统的稳定，从而导致药物失去功效或者产生毒副作用。临床上常将两种或者两种以上药物进行联合应用，达到多种治疗目的、产生协同增效作用或者减少不良反应。相比传统的单一成分、单一靶点的药物，药物组合具有多成分、多个作用靶点的特点，能够更有效的对复杂的疾病网络进行整体的调节，在疾病的治疗方面具有很大的优势与潜力。

但是，药物组合在成功上市成为批准用药前，需要经历不同浓度、不同细胞系的筛选，继而进入各个临床测试阶段，这其中要耗费大量的人力物力和时间。因此，建立大规模的筛选模型对于药物组合研究具有重要意义。然而，目前的预测模型缺效率普遍较低，国际组织the Dialogue for Reverse Engineering Assessments and Methods(DREAM)发布的最新结果显示，现有最好的预测方法仅比随机猜测略好一点点(Nat Biotechnol 32，1213-1222(2014))。因此，很有必要研发新方法引导加快协同作用药物的筛选。

另一方面，有报道提示药物协同作用机制可以包括不同的药物作用于相同的靶点、同一通路中的不同靶点、交叉通路中的不同靶点、相互作用通路中的不同靶点等，从而产生整体增强的作用。也有研究表明有效药物组合的靶蛋白倾向于在蛋白相互作用网络中距离很近，倾向于参与到相同的生物通路中，倾向于执行相似的生物功能。本方法基于现有知识积累，找出已知协同药物组合具有的多种模式特征，将这些特征应用于预测方法以提高药物组合预测的准确性。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种协同抗癌症药物组合预测方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种协同抗癌症药物组合预测方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)数据收集：构建待筛选的未知药物组合，以及每个药物相应的靶点数据集；

2)模型建立：对于已知协同抗癌症药物组合以及未知药物组合，筛选差异特征，建立协同抗癌症药物组合预测模型；

3)结果过滤：利用药物表达谱的特征，对步骤2)的预测结果进行筛除。

所述的步骤1)为：

设计系列特征，筛选能够显著区分协同抗癌症药物组合的描述性特征；整理待预测协同抗癌的药物，收集药物作用靶点；将待预测药物随机组合成未知药物组合数据集。

所述的步骤1)具体为：

(1)收集已知的抗癌药物组合，提取每个药物的靶点信息(可从公共数据库或者自己试验获得)；

(2)收集设计系列特征，通过统计检验，筛选能显著区分协同抗癌症药物组合的描述性特征。

所述的统计检验具体为：

首先由已知的协同抗癌症药物组合构成正样本，假设有N组，计算这N组的特征值，计算平均值；

由正样本中的药物随机组合，并去除已知协同抗癌症药物组合，构成背景样本，假设有M组，每次从M组中随机抽取N组，计算特征值的平均值，重复多次，得到多个平均值；

利用统计检验(Z-test)，验证这个特征值是否在正样本与随机抽取的样本中有显著的差异，保留具有显著差异的特征。

所述的显著差异的特征包括：

药物互信息，用于衡量两个药物的靶点群所调控的生物过程的相似性，如果计算得到的特征值越大，表示这两个药物的靶点群所调控的生物过程更为相近；

药靶群距离，通过计算两个药物的靶点群之间的平均最短距离，来衡量药物之间距离的远近，如果计算所得特征值越小表示这两个药靶群之间的距离越近；

组合药物对靶网络的干预性，用于衡量药物联合使用相对分别单独使用时对癌症网络信号传递效率的干扰程度，如果计算得到的特征值为正值，那么说明组合用药相比单独用药对癌症网络信号传递效率的扰动更大；

组合药物效能，结合了药物靶点在癌症网络内外的分布以及网络参数，来衡量药物组合的效能，如果计算所得的特征值越大，则暗示药物组合的效能更佳；

药靶群调控的通路群关系，通过对药物各自靶向通路之间的不同关系进行分类，进一步分为：

同一条通路，即两条通路完全一样；