[发明专利]1;3;5-三嗪类衍生物及其应用

说明书

本发明涉及通式Ⅰ所示新的1,3,5‑三嗪类衍生物及其药学上可用盐、水合物、溶剂化物、前药，其中取代基R₁和R₂具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ化合物的制备方法和抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明属药物化学技术领域，涉及1,3,5-三嗪类衍生物及其制备方法，还涉及该类衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症严重威胁着人类的生命和健康，是人类最主要的死亡原因之一，治疗难度极大。20世纪后期以来癌症发病率一直呈上升趋势，且患者呈现低龄化趋势。据世界卫生组织统计，全球每年死于癌症的病人约有500万，预测至2020年将有2000万新发癌症病例，其中死亡人数将达1200万。近一个世纪以来，癌症的药物治疗取得了显著成绩，开发出了几十种抗肿瘤药物，有效地延长了患者的生命或提高了患者的生存质量，但大多数药物为细胞毒药物，选择性不高且存在耐药性问题。因此抗肿瘤的药物研究和开发仍面临巨大挑战，抗肿瘤药物的研究依然是医药领域的重要任务之一。为了提高肿瘤治疗的疗效，取得新的突破性进展，药学家必须更加深入的研究肿瘤发生发展的机制，从而发现抗肿瘤作用新的靶点，并以此为突破口，设计新的更加有效的药物。最近，越来越多的研究表明，PI3K(磷脂酰肌醇三磷酸激酶)通路是癌症中被激活的信号通路之一，与肿瘤的发生发展、肿瘤细胞周期改变相关，使用PI3K抑制剂，阻断这一通路将会成为癌症治疗的一个很有前景的策略。

经过大量的筛选，我们发现1,3,5-三嗪类衍生物具有良好的水溶性及优异的抗肿瘤作用，是潜在的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的目的在与提供1,3,5-三嗪类衍生物及其制备方法。本发明还提供上述化合物的细胞水平及靶点水平的活性筛选结果及其抗肿瘤应用。

本发明涉及结构如通式Ⅰ所示的化合物和它的制备方法以及应用，包括其药学上可接受的盐，通式Ⅰ如下：

其中，

R₁和R₂相同或不同，分别独立地选自氢、(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、(C₂-C₁₀)烯基和(C₂-C₁₀)炔基、取代(取代基为氢、卤素、C₁-C₄烷基)或未取代的(C₅-C₈)芳基，它们可以被1-3个相同或不同的R₃任选取代；

或R₁和R₂与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R₁和R₂连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R₁和R₂所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基可以任选被1-3个相同或不同的R₄取代；

R₃、R₄为(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、(C₁-C₁₀)酯基；

本发明优选涉及如下结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中，