[发明专利]一种阿加曲班新晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种阿加曲班新晶型及其制备方法，以X射线粉末衍射2θ表示在4.0±0.1、6.9±0.1、7.9±0.1、9.6±0.1、10.1±0.1、13.6±0.1、15.0±0.1、17.1±0.1、19.8±0.1、21.1±0.1、23.6±0.1、29.9±0.1有特征峰。将阿加曲班粗品溶于溶剂异丙醇中，溶液浓度0.09～0.3g/mL，加热至30～50℃，搅拌溶解澄清，向溶液中滴加反溶剂水，然后降温到5～15℃，恒温保持2～4h，晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到所述的阿加曲班新晶型晶体。所得产品R和S的比例在中国药典规定的57～67：43～33范围内，具有药理活性。收率为91～94％，HPLC检测纯度为99.9％，产品稳定性好。晶体为棒状，表面光洁且边缘规则，产品无聚结。

技术领域

本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及阿加曲班的一种新晶型及其制备方法。

技术背景

阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗血栓药，首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗阻溶栓的辅助治疗，并用于抗凝血酶缺乏患者在进行血透时的抗凝处理。它可以直接可逆的与凝血酶作用，比肝素具有更好的抗凝和抗血栓作用，具有治疗效率高，副反应发生率低等优点。

美国食品与药品管理局(FDA)在2000年批准了史克必成(SmithKline Beecham)和德克萨斯生物技术公司(Texas Biotechnology)的注射用抗血栓小分子药物阿加曲班应用于对需要进行经皮冠脉介入术(PIC)病人的治疗。2003年3月5日美国中风学会滴28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著，安全性高。

阿加曲班(Argatroban)，化学名称为(2R,4R)-4-甲基-1-[N-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，分子式C₂₃H₃₆N₆O₅S，分子量为508.63，化学结构式为：

目前阿加曲班多以硝基-L-精氨酸为起始原料，与哌啶羧酸酯或者喹啉磺酸氯进行缩合反应得到。因为最后阶段经历了不对称催化加氢，该路线直接得到的为无定形的阿加曲班(易吸水，稳定性差)，需进行进一步的结晶工艺才能得到性质稳定的阿加曲班一水合物，即市售阿加曲班。但是，在整个结晶工艺改进的过程中，需严格按照国家食品药品监督管理标准YBH11142005、《中华人民共和国药典》2010版、药品质量管理规范(2010修订)等法律规范，保证阿加曲班21号位上R和S的比例需要控制在57～67：43～33的范围内。

专利CN101560244提出了以乙醇和水混合物作为溶剂重结晶得到阿加曲班晶体，其收率为63％。专利CN101914133A报道了在甲醇和水混合溶剂中得到阿加曲班的一种晶型，其收率为70％，其X-射线衍射图特征峰为7.56,9.28,10.32,11.04,11.96,14.42,15.18,15.88,16.76,17.82,18.66(2θ)等。专利CN1951936A报道了在甲醇、乙醇、异丙醇与水的混合溶剂中得到一种阿加曲班晶型，甲醇、乙醇、异丙醇与水的体积比为1:1～6，阿加曲班与溶剂的比例为1:15～30，经过5-7次重结晶，得到纯度为98％的阿加曲班晶体。专利CN101362746A报道了从甲醇、乙醇和异丙醇中得到了阿加曲班的一种晶型，其X-射线衍射图特征峰为7.0,8.2,9.3,9.9,10.4,11.1,12.0,16.7,18.7,21.5,26.0(2θ)。

综上所述，以上阿加曲班晶体制备工艺中，有些使用到了伤害人体健康的甲醇，水用量大，不利于环境保护和人体健康，资源没有得到有效利用和节约；有的工艺重结晶的次数较多，其产品的收率未能有效提高，不利于工业生产应用。

发明内容