[发明专利]一类含氮硫取代基的萘酰亚胺化合物，其制备方法及应用

说明书

本发明公开一类含氮硫取代基的萘酰亚胺化合物，其制备方法及应用，所述化合物具有通式Y的结构，其中R选自含杂原子的六元环、‑NHCH₂CH₂OH、‑NHCH₂CH₂N(CH₃)₂和‑NHCH₂CH₂CH₂CH₃中的一种，所述杂原子为N、O、S原子中的至少一种，所述含杂原子的六元环中有至少一个N原子，且R通过N原子与通式T中的母核连接。本发明的化合物通过在萘酰亚胺活性位点接入二硫代肼基甲酸甲酯制备，该类化合物对乳腺癌和宫颈癌等多种不同组织来源的肿瘤细胞具有抑制生长的活性，而对人体正常细胞的抑制活性较小，在制备抑制肿瘤细胞生长药物中具有广阔的前景。

技术领域

本发明涉及一类抗肿瘤含氮硫取代基萘酰亚胺化合物，属于有机合成技术领域。

背景技术

研究发现萘酰亚胺衍生物具有良好的抗癌活性，其中Amonafide(N-(β-二甲基氨基乙基)-3-胺基-1,8-萘酰亚胺)(Malviya V K,Liu P Y,Alberts D S,etal.Am.J.Clin.Oncol.,1992,15:41-44.)和Mitonafide(N-(β-二甲基氨基乙基)-3-硝基-1,8-萘酰亚胺)(Brana M.F,Santos A.,Roldan C.M.,etal.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.,1981,16,207-212)是非常著名的两个化合物，已经进入二期临床试验。该类化合物能够有效地抑制肿瘤细胞的生长，其作用机理是嵌插入DNA的碱基对之间，在拓扑异构酶Ⅱ的介入下诱导DNA链的断裂，影响DNA正常的生理功能，从而达到抑制癌细胞增殖的作用。但是，在对Mitonafide的临床试验中，发现它有非常严重的中枢神经系统(CNS)毒性，并且其临床活性有限；Amonafide在临床试验中的表现也不尽如人意，引起骨髓抑制、呕吐、皮疹以及中等程度的静脉炎等副作用。

氨基胍、胺基脲、氨肟、异羟肟、羟基氨基脲等基团被广泛研究用于抗肿瘤药物，这些化合物具有相同的结构特征(NHC(＝X)NHOH,X＝O,NH,S)，这个结构及相似结构被确认为抗肿瘤活性药物的基本药效团，其衍生物表现出非常好的肿瘤抑制活性。

发明内容

本发明的目的是在萘酰亚胺活性位点接入肼基二硫代甲酸甲酯，以此来扩展萘酰亚胺类药物的种类，并得到更加有效、毒副作用小的抗肿瘤药物。通过胺基取代、氨基缩合等反应在萘酰亚胺母体上引入胺基、肼基二硫代甲酸甲酯，设计合成一类含氮硫取代基的萘酰亚胺衍生物，一方面希望改善母体的溶解性，另一方面希望通过引入含氮硫取代基改变母体的电子分布情况，影响与DNA的作用方式，实验证明其对体外肿瘤细胞生长具有抑制能力。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一类含氮硫取代基的萘酰亚胺化合物，所述化合物具有通式Y的结构：

通式Y中：R选自含杂原子的六元环、-NHCH₂CH₂OH、-NHCH₂CH₂N(CH₃)₂和-NHCH₂CH₂CH₂CH₃中的一种，所述杂原子为N、O、S原子中的至少一种，所述含杂原子的六元环中有至少一个N原子，且R通过N原子与通式T中的母核连接。

进一步的，所述含杂原子的六元环选自中的一种。

进一步的，本发明所述化合物最优选为：N-(N’-二硫代甲酸甲酯胺基)-6-哌啶基-1,8-萘酰亚胺。