[发明专利]用于制备HCV的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体

权利要求书

1.一种制备式(XVII)化合物的方法，该方法由中间体(XIV)开始,使其环化获得中间体(XV),随后水解为大环酸(XVI)；随后与环丙基磺酰胺在酰胺形成反应中偶合，因此获得最终产物(XVII)，如以下反应方案所示：

并且其中式(XIV)化合物的制备方法包括：由中间体(XI)开始，将其水解为酸(XII)，随后与环丙基氨基酸酯(XIII)偶合，获得所需最终产物(XIV)，如以下反应方案所示：

其中R为C_1-4烷基，和R¹，与R彼此独立，也为C_1-4烷基。

2.根据权利要求1的方法，其中式(XI)化合物与碱金属氢氧化物反应，得到式(XII)化合物或其碱金属盐。

3.根据权利要求1的方法，其中式(XII)化合物或其盐与式(XIII)化合物或其盐和酰胺-偶合剂进一步反应，得到式(XIV)化合物。

4.根据权利要求1的方法，其中制备式(XIV)化合物的方法包括制备式(XI)化合物或其盐，包括由式(Va)的羟基环戊基二酯开始，通过

(a)在醚形成反应中将式(Va)的羟基环戊基二酯与噻唑基取代的喹啉醇(VIII)起反应，因而获得式(IX)的喹啉氧基环戊基二酯，其中相对于式(IX)的喹啉氧基环戊基二酯中的醚基为顺式位置的酯基被选择性解离成单羧酸(X)，其随后与烯基胺在酰胺形成反应中偶合，因而获得所需的式(XI)产物；或

(b)将式(Va)的羟基环戊基二酯选择性转化为单羧酸(VI)，其随后与烯基胺在酰胺形成反应中偶合以获得羟基环戊基酰胺(VII)，其随后与噻唑基取代的喹啉醇(VIII)起反应，因而获得所需的式(XI)最终产物；

如下面反应方案中所示：

其中R¹表示C_1-4烷基:

中间体(XI)被水解为酸(XII)，其随后与环丙基氨基酸酯(XIII)偶合，获得所需最终产物(XIV)，如以下反应方案所示：

其中R为C_1-4烷基，和R¹，与R彼此独立，也为C_1-4烷基。

5.根据权利要求1的方法，其中制备式(XIV)化合物的方法包括以下制备中间体(Va)的方法：由4-氧代-环戊基-l,2-二-羧酸(I)开始，通过将酮官能团还原成醇，因而获得4-羟基-环戊基-l,2-二-羧酸(II)，其随后被环化成二环内酯(III)，其中二环内酯(III)中的羧酸基团用苯甲醇酯化因而获得内酯苄基酯(IV)，其中内酯经打开而形成的羧酸基团用C_1-4烷基醇酯化因而得到式(V)的羟基环戊基二酯，其随后拆分为立体异构体(Vb)和(Va)；如下面反应方案中所示，其中R¹表示C_1-4烷基:

然后进行

(a)在醚形成反应中将式(Va)的羟基环戊基二酯与噻唑基取代的喹啉醇(VIII)起反应，因而获得式(IX)的喹啉氧基环戊基二酯，其中相对于式(IX)的喹啉氧基环戊基二酯中的醚基为顺式位置的酯基被选择性解离成单羧酸(X)，其随后与烯基胺在酰胺形成反应中偶合，因而获得所需的式(XI)最终产物；或

(b)将式(Va)的羟基环戊基二酯选择性转化为单羧酸(VI)，其随后与烯基胺在酰胺形成反应中偶合以获得羟基环戊基酰胺(VII)，其随后与噻唑基取代的喹啉醇(VIII)起反应，因而获得所需的式(XI)产物；

如下面反应方案中所示，其中R¹表示C_1-4烷基:

中间体(XI)被水解为酸(XII)，其随后与环丙基氨基酸酯(XIII)偶合，获得所需最终产物(XIV)，如以下反应方案所示：

其中R为C_1-4烷基，和R¹，与R彼此独立，也为C_1-4烷基。