[发明专利]盐酸奈必洛尔中间体混合物的结晶分离方法

说明书

本发明公开了盐酸奈必洛尔中间体混合物的结晶分离方法，包括以下步骤：步骤1、向盐酸奈必洛尔中间体混合物中加入醇类溶剂或醇类与烷烃的混合溶剂，常温溶解成澄清溶液，然后降温结晶，过滤后得到SS/RR型固体；步骤2、将步骤1结晶过滤后的母液浓缩至干，再加入醇类溶剂或醇类与烷烃的混合溶剂，升温溶解成澄清溶液，然后降温结晶，过滤后得到RS/SR型固体。本发明采用结晶分离中间体混合物中的SS/RR型和RS/SR型非对映异构体，操作简单，制备周期较短，同时减少了溶剂的消耗，降低了生产成本和溶剂的后处理成本，有利于实现工业化生产，分离得到的产品的单程收率可达到35~70％。

技术领域

本发明涉及一种混合物的结晶分离方法，具体涉及盐酸奈必洛尔中间体RS/SR型和SS/RR型混合物的结晶分离方法。

背景技术

盐酸奈必洛尔作为第三代β受体拮抗剂，与其他β受体拮抗剂不同，具有更高的选择性，其不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩，适应于轻度到中度高血压病人的治疗，同时还可以用于心绞痛和充血性心力衰竭的治疗。

式I

式II

RS/SR（式I）和SS/RR (式II)是合成盐酸奈必洛尔的两个重要的中间体，是一对非对映异构体。目前，式I和式II主要利用柱层析方法进行分离，但该方法存在以下几个问题：1、生产效率较低，生产劳动量较大；2、所使用的溶剂量大；3、收率较低，生产成本偏高等。目前尚未有相关文献和专利报道式I和式II的其它分离方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸奈必洛尔中间体混合物的结晶分离方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

盐酸奈必洛尔中间体混合物的结晶分离方法，包括以下步骤：

步骤1：向盐酸奈必洛尔中间体混合物中加入醇类溶剂或醇类与烷烃的混合溶剂，常温溶解成澄清溶液，然后降温至-10 ~5°C结晶，保温8~20h，过滤后得到式II的SS/RR型固体：

式II；

步骤2:将步骤1结晶过滤后的母液浓缩至干，再加入醇类溶剂或醇类与烷烃的混合溶剂，升温溶解成澄清溶液，然后降温至0~15℃结晶，保温2~20h，过滤后得到式I的RS/SR型固体：

式I。

所述步骤1和步骤2的混合溶剂中，醇类与烷烃的体积比为1:15~15:1。

所述步骤1和步骤2的混合溶剂中，醇类与烷烃的体积比为1:5。

所述步骤1中醇类溶剂或醇类与烷烃的混合溶剂的体积（ml）与中间体混合物的质量（g）之间的数值比为1:1~5:1。

所述步骤1中醇类溶剂或醇类与烷烃的混合溶剂的体积（ml）与中间体混合物的质量（g）之间的数值比为2:1。

所述步骤2中醇类溶剂或醇类与烷烃的混合溶剂的质量为浓缩后母液质量的5％~25％。

所述步骤2中醇类溶剂或醇类与烷烃的混合溶剂的质量为浓缩后母液质量的10％~15％。

所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇中的一种或多种的混合。

所述烷烃为C₅~ C₉烷烃或一种及多种混合物。

所述步骤1中澄清溶液降温至-5~0℃结晶。

所述步骤1中结晶保温时间为12h。