[发明专利]一种基于溢流原理的缓控释制剂体外缓释性能评价方法

说明书

本发明公开一种基于溢流原理的缓控释制剂体外缓释性能评价方法，采用带有上出口和下出口的容器作为释放池，将待检测药物和溶出介质放入释放池中，释放池内采用搅拌装置进行搅拌，通过蠕动泵从释放池下出口添加溶出介质；通过上出口溢流带走已溶解有药物的溶出介质以抵消药物吸收或代谢，并通过测定溢流出的溶出介质中所含的药物浓度、释放池体积和溢流量，计算药物缓控释速率、总的药物溢流量以及总释放量。本发明的方法可以准确地评价缓控释药物释放度，同时可根据药物有效血药浓度，评价缓控释制剂的有效释药时间，进而全面评价缓控释制剂的缓释性能。

技术领域

本发明属于缓释、控释制剂的体外缓释性能评价技术领域，具体涉及一种基于溢流原理的缓控释制剂体外缓释性能评价方法。

背景技术

缓释与控释制剂（Sustained and Controlled Release Prepgration）系指利用适当辅料或采用特殊工艺，使药物的溶出和吸收延迟，从而达到延长作用时间目的的制剂，均属长效制剂。这两类制剂都可达到：①延长作用时间，减少用药次数；②提供较平稳的血药浓度，避免或减轻一般制剂引起的血药峰谷现象，保证了有效血药浓度，并可减轻因血药浓度过高而引起的毒副作用。缓释制剂和控释制剂的区别在于：前者用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用，释药量先多后少，以一级速度递减；后者在理论上是按零级或接近零级速度释放药物，因此其疗效更为稳定。

缓释、控释制剂涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用等。根据Noyes-whitney溶出速度公式，常用于使药物缓慢释放的方法有：1.制成溶解度小的盐或酯；2.与高分子化合物生成难溶性盐；3.控制粒子大小，药物微粒粒径大，溶出慢，反之则快；4.药物包藏于溶蚀性骨架中，如以脂肪，虫蜡类等为基质的缓释片。以扩散作用为主释放的药物主要有以水不溶性膜材包衣的制剂和水不溶性骨架片。利用渗透泵原理制成的控释制剂通过形成半渗透膜，利用膜内外较大的渗透压差使药物饱和溶液缓慢流出，达到均匀恒速释放药物。以离子交换作用释放得药物则结合于由水不溶性交联聚合物组成的树脂上，当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。

释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等再规定条件下释放的速度和程度。目前，中国药典（2010年版）采用的评价缓释制剂释放度的方法有转蓝法、浆法、小杯法等，与普通药片评价方法相同，只是对溶出介质体系进行取样补加，其总量基本维持不变，以药物释放量为评价指标，该方法无法模拟体内药物缓释环境中，因药物吸收/代谢对释放体系浓度的影响，无法准确获得缓控释制剂的药物释放速率，及有效释药时间。

国际上评价缓释、控释制剂常采用流通池法，流通池法最为关键的特点是在溶出的全过程中都可以保持局部溶液中的任一时间溶液浓度远小于饱和溶液浓度，这样相对于传统的溶出方法更接近体内环境。流通池法可分为循环式流通池法和开放式流通池法，（1）循环式流通池法，体系浓度逐渐升高，人工体液无增无减，无法模拟药物的吸收/代谢，影响缓控释制剂释放调节，无法准确评价药物释放速率。（2）开放式流通池法，其特点是使大量新鲜的溶出介质不断经过被测样品，让固体随时与新鲜溶出介质接触而逐渐溶解到最后溶尽为止，而此种条件下药物释放体系浓度较低与实际体内溶出环境药物浓度存在差异，无法准确评价药物释放速率。两种方法均未能评价缓控释制剂有效释药时间。另外，如果缓控释制剂涉及大分子物质，如蛋白质时，溶媒无法通过流通池独有的玻璃纤维滤过系统，从而影响药物的释放状况，开放式流通池对溶出介质消耗很大。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种基于溢流原理的缓控释制剂体外缓释性能评价方法，该方法解决了现有溶出方法在评价药物体外溶出性能时不能模拟机体吸收/代谢循环导致的药物溶出环境浓度的降低，而影响药物释放速率，更无法模拟体内的药物释放速率、缓控释制剂有效释药时间和全面评价缓控释制剂的缓释性能的技术问题。