[发明专利]包括肺表面活性物质和类固醇的治疗组合

说明书

本申请是申请日为2010年5月21日、申请号为201080022859.2、发明名称为“包括肺表面活性物质和类固醇的治疗组合”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于早产儿的治疗的组合物。特别地，本发明涉及与类固醇组合的肺表面活性物质用于减少早产儿的肺部氧化性损伤以及降低发展支气管肺发育不良风险的应用。

背景技术

人的肺由许多被称为肺泡的小空气囊组成，其中在血液与肺的空气间层之间进行气体的交换。在健康个体中，这种变化是由含蛋白的表面活性物质复合物的存在来介导的，所述复合物在呼气结束时防止肺塌陷。

肺表面活性物质复合物主要由脂质组成并包含少量的各种蛋白质。这些复合物的水平不充足引起肺功能失常。这种症状被称为呼吸窘迫综合征(RDS)，且通常影响早产儿。

RDS的治疗的主要依靠是用提取自动物肺的外源性肺表面活性物质制备物(被称为改性的天然表面活性物质)进行的代替治疗。例如，用于临床实践的改性天然表面活性物质是得自猪肺并以商标销售的猪肺磷脂(poractantalfa)，和得自牛肺的贝拉康坦或)和勃法克坦(Alveofact)，以及得自小牛肺的卡尔法坦(calfactant)

外源性肺表面活性物质目前作为在盐水溶液中的悬浮液在保持机械通氧气的情况下通过气管内滴药对插管的早产儿给药。

尽管所述治疗大大地提高了出生后的存活，从RDS存活的儿童有发展为支气管肺发育不良(BPD)的高风险，所述支气管肺发育不良是一种阻碍肺发育并最终导致呼吸受损的并发症。证据显示，肺部炎症和肺组织的氧化损伤在BPD的发病机理中起重要作用。此外，炎症和氧化应激有助于通过血浆蛋白和细胞的肺泡渗出以及自由基的直接作用而使表面活性物质失活。

可以通过在产后几周内给药皮质类固醇降低患有RDS的婴儿发展BPD的风险。然而，出生后皮质类固醇给药的作用被可能的不良全身作用所抵消，例如高血压、高血糖、胃肠道并发症和神经发育缺陷。

作为全身给药的替代，已经提出了通过吸入或气管内滴注法递送皮质类固醇。

例如，Yeh等人(Pediatrics2008，121(5)，e1310-e1318)提出使用表面活性物质作为载体气管内滴注布地奈德。

然而，如US2007/0225233中报道的，有关的递送操作在顺应性方面有一些缺点，所述专利预计了将药物作为四个等分部分给药，每个等分部分在将婴儿以不同的且更正确地复杂的姿势下给药。

鉴于上述考虑，仍需要开发能够有效降低肺部炎症和氧化应激的标志物(marker)并由此降低患RDS的婴儿的BPD风险的更具顺应性的药物。

特别地，因为机械通气是已经被认为有助于发展BPD的侵入性操作，提供一种通过避免所述呼吸支持的方法也可以有效给药的药物具有特别的利益。

发明内容

本发明涉及100到200mg/kg剂量的猪肺磷脂与等于或大于0.4mg/kg剂量的丙酸倍氯米松(beclometasonedipropionate)组合用于预防支气管肺发育不良(BPD)的应用。

本发明还涉及100到200mg/kg剂量的猪肺磷脂与等于或大于0.4mg/kg剂量的丙酸倍氯米松组合在生产用于预防支气管肺发育不良(BPD)的药物中的应用。

优选地，所述应用降低肺氧化应激的标志物。

优选地，丙酸倍氯米松以0.8mg/kg的剂量使用。

本发明还涉及如下的组合：

-剂量为100到200mg/kg的猪肺磷脂，和

-同时、相继或单独给药用于预防支气管肺发育不良(BPD)的剂量为等于或大于0.4mg/kg、优选为0.8mg/kg的丙酸倍氯米松，优选用于同时给药。

本发明还涉及一种药物，其包含100到200mg/kg剂量的猪肺磷脂与剂量为等于或大于0.4mg/kg、优选为0.8mg/kg的丙酸倍氯米松的固定组合。

在特定的实施方案中，所述药物为包含所述固定组合的用于吸入或气管内给药的药物组合物形式。

在另一个实施方案中，本发明涉及试剂盒，包括：

a)在第一单元剂型(unitdosageform)中的剂量为100到200mg/kg的猪肺磷脂和可药用的载体或稀释剂；

b)在第二单元剂型中的剂量为等于或大于0.4mg/kg、优选为0.8mg/kg的丙酸倍氯米松和可药用的载体或稀释剂；和

c)用于包含所述第一和第二剂型的容器装置(means)。