[发明专利]一种医药中间体炔基取代喹啉酮类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种喹啉酮类化合物的合成方法，更特别地涉及一种炔基取代喹啉酮类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。

背景技术

在有机化学和药物化学中，喹啉酮类化合物是构建天然或合成药物、先导化合物、功能材料等的重要结构单元，例如C5-炔基喹啉酮已经被报道是制备生物活性药物的中间体，

正是由于喹啉酮化合物的如此重要的作用和应用潜力，因此，开发喹啉酮类化合物的选择性炔基化反应已日趋成为合成领域的关键性问题之一。

此外，炔基由于是不饱和基团，具有很好的反应活性，能够进一步发生多种反应，从而可以作为基团扩展的基础基团。近年来，科学家们已经研发了多种通过直接反应来构建含炔基结构模块的反应方法，例如：

Ano Yusuke等(“Palladium-Cataly zed Direct Ethynylation of C(sp3)H Bonds in Aliphatic Carboxylic Acid Derivatives”,J.Am.Chem.Soc.,2011,133,12984-12986)报道了一种钯催化的不活泼C-H键的炔基化反应，由杂环胺化合物与溴取代的TIPS炔基化合物进行反应，从而得到炔基取代的化合物，其反应式如下：

He Jian等(“Palladium(0)-Catalyzed Alkynylation of C(sp3)-H Bonds”,J.Am.Chem.Soc.,2013,135,3387-3390)报道了一种采用[AlkynylPd(II)Ln]活化C-H键进而制备炔基化物的反应，其反应式如下：

Alexander S.Dudnik等(“Formal Inverse Sonogashira Reaction:Direct Alkynylation of Arenes and Heterocycles with Alkynyl Halides”,Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,2096-2098)归纳了采用炔基卤化合物与芳烃类或杂环类化合物的直接炔基化反应方法。

然而，现有技术中对于喹啉酮类化合物的选择性炔基化反应却鲜有报道。

本发明人通过深入地研究和实验探索后，提出了一种喹啉酮类化合物C-H炔基化反应方法，该方法采用TIPS试剂与喹啉酮类化合物反应直接进行C-H炔基化反应而实现，该种方法具有高选择性、高产率的优点，表现出广泛的应用前景。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示炔基取代喹啉酮类化合物的合成方法方法，所述方法包括：室温下向反应釜的有机溶剂中，加入下式(I)化合物和下式(II)化合物，并搅拌混合10-15分钟，然后加入催化剂和助剂，升温至50-60℃并保温搅拌反应6-8小时；反应完毕后，将反应混合物过滤，滤液中加入去离子水充分振荡，用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱，分离得到所述式(III)化合物，

其中，R₁选自C₁-C₆烷基或苄基，R₂选自H、C₁-C₆烷氧基、硝基或卤素。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷氧基是指上述定义的“C₁-C₆烷基”与O原子相连后的基团。

在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。

在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物和所述式(III)化合物中的“TIPS”为三异丙基硅基，这是本领域中的常规缩写，属于公知常识。

在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为摩尔比为4:1的铑化合物与AgBF₄的混合物。