[发明专利]多价肺炎球菌多糖-蛋白缀合物组合物

说明书

本申请是申请日为2007年12月10日、发明名称为“多价肺炎球菌多糖-蛋白缀合物组合物”的中国专利申请200780051596.6(国际申请号PCT/US2007/086976)的分案申请。

发明领域

本发明一般涉及医学领域，更具体地涉及微生物学、免疫学、疫苗和通过免疫对细菌病原体感染的预防。

发明背景

肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)是全世界婴儿和幼儿中脑膜炎、肺炎和严重侵入性疾病的主要病因。多年前就批准了多价肺炎球菌多糖疫苗并且已经证明其在老年人和高危病人中预防肺炎球菌疾病是有价值的。然而，婴儿和幼儿对多数肺炎球菌多糖应答很弱。7价肺炎球菌缀合疫苗(7vPnC，)是第一种表明对婴儿和幼儿中侵入性疾病和中耳炎高度免疫原性和有效的疫苗。该疫苗现在在世界上许多国家被批准。Prevnar含有来自血清型4、6B、9V、14、18C、19F和23F型的荚膜多糖，每种多糖缀合到称作CRM₁₉₇的载体蛋白。Prevnar在美国、欧洲和世界的其他地区分别覆盖约80-90％，60-80％和40-80％的侵入性肺炎球菌疾病(IPD)[1,2]。Prevnar引入后数年中收集的监视数据已经清楚地表明如所预期的，在美国婴儿中减少了侵入性肺炎球菌疾病(图1)[3,4]。

在Prevnar引入前美国婴儿中进行的IPD监视表明由于血清群6和19的疾病的大部分是由于6A(约1/3)和19A(约1/4)血清型[5,6]。在Prevnar批准后，在美国进行的肺炎球菌侵入性疾病监视表明大部分的疾病仍然归因于血清型6A型和19A型(图1)[3]。此外，这两种血清型造成比血清型1、3、5和7F型总和还要多的侵入性疾病病例(100,000个2岁及2岁以下儿童中为8.2对3.3例)。此外，血清型6A和19A型与高比率的抗生素抗性有关(图2)[7,8,9]。尽管随着更多儿童被免疫，可能血清群交叉保护将导致血清型6A和19A型疾病的下降，但是有证据表明该下降将有限制，并且仍将保持由于这些血清型造成的疾病的显著负担(见下文)。

考虑到由于血清型1、3、5、6A、7F和19A型造成的侵入性肺炎球菌疾病的相对负担和重要性，向Prevnar制剂中加入这些血清型将在美国和欧洲增加其对侵入性疾病的覆盖率到>90％，在亚洲和拉丁美洲高达70％-80％。该疫苗将显著扩大超过Prevnar的覆盖度，并且提供对6A和19A型的覆盖，其不依赖于血清群交叉保护的限制。

发明概述

因此，本发明主要提供了包含13种不同的多糖-蛋白质缀合物的多价免疫原性组合物，其中每种缀合物含有缀合到载体蛋白的来自不同血清型的肺炎链球菌的荚膜多糖，以及生理学上可接受的载体。任选地，在该制剂中包含佐剂，如铝类佐剂。更特别地，本发明提供了13价肺炎球菌缀合物(13vPnC)组合物，其包含7vPnC疫苗中的7种血清型(4、6B、9V、14、18C、19F和23F型)加上6种额外的血清型(1、3、5、6A、7F和19A型)。

本发明还提供了多价免疫原性组合物，其中荚膜多糖来自肺炎链球菌的血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F型，并且载体蛋白是CRM₁₉₇。

本发明还提供了多价免疫原性组合物，其中荚膜多糖来自肺炎链球菌的血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F型，载体蛋白是CRM₁₉₇，并且佐剂是铝类佐剂，如磷酸铝、硫酸铝和氢氧化铝。在本发明的具体实施方案中，佐剂是磷酸铝。

本发明还提供了多价免疫原性组合物，其包含多糖-蛋白质缀合物以及生理学上可接受的载体，其中每种缀合物包含缀合到载体蛋白的来自肺炎链球菌的不同血清型的荚膜多糖，并且所述荚膜多糖从血清型3型和至少一种额外的血清型制备。

在该多价免疫原性组合物的一个实施方案中，额外的血清型选自血清型1、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F型。在另一实施方案中，载体蛋白是CRM₁₉₇。在再一个实施方案中，组合物包含佐剂，如选自磷酸铝、硫酸铝和氢氧化铝的铝类佐剂。在一个具体实施方案中，佐剂是磷酸铝。