[发明专利]吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用

说明书

本发明公开了吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用，以及所述吲哚啉类衍生物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物，以及本发明化合物或其药物组合物在制备治疗与5‑HT₆受体有关的疾病，特别是阿尔茨海默症的药物中的用途。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及用于治疗阿尔茨海默症的化合物、包含所述化合物的药物组合物及其用途。特别地，本发明所述的化合物是可以作为5-HT₆受体拮抗剂的吲哚啉类衍生物。

背景技术

多种中枢神经系统疾病例如焦虑、抑郁等均与神经递质5-羟色胺(5-HT)或血清素的紊乱有关。作为脑中主要的调节性神经递质，神经递质5-羟色胺(5-HT)的功能是通过被称为5-HT₁，5-HT₂，5-HT₃，5-HT₄，5-HT₅，5-HT₆和5-HT₇的大量受体家族介导的。基于脑中高水平的5-HT₆受体mRNA，已经提出5-HT₆受体可能在中枢神经系统病症的病理学和治疗中发挥作用。具体而言，已经确定5-HT₆选择性配体对某些CNS(中枢神经系统)病症有潜在治疗作用，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默症(认知记忆增强)、睡眠障碍、进食障碍(如食欲缺乏和食欲过盛)、惊恐发作、ADHD(注意力缺陷多动障碍)、注意力缺陷障碍、滥用药物(例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类)引起的脱隐性脑综合症、精神分裂症以及与脊柱创伤或头部损伤有关的病症(如脑积水)。预计所述5-HT₆选择性配体还可用于治疗某些胃肠类疾病如功能性肠病。(参见例如Roth,B.L.，等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,268,1403-14120；Sibley,D.R.，等，Mol,Pharmacol.,1993,43,320-327；Sleight,A.J.，等，Neurotransmission,1995,11,1-5和Sleight,A.J.，等，Serotonin ID Research Alert,1997,2(3),115-118)。

研究发现，已知的5-HT₆受体选择性拮抗剂能够明显地提高额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲肾上激素、多巴胺或5-HT的水平。这种在记忆和认知过程中注意到的特定神经化学物质的选择性升高强烈地表明了5-HT₆配体在认知中的作用(Dawson,L.A.；Nguyen,H.Q.；Li,P.,British Journal of Pharmacology,2000,130(1),23-26)。用已知的选择性5-HT₆受体拮抗剂对动物的记忆和学习进行的研究有一些积极的效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.，Society of Neuroscience，Abstracts，2000，26，680)。5-HT₆配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成年人的注意力缺陷症。因为5-HT₆受体拮抗剂看起来提高了黑质纹状体多巴胺途径的活性，以及因为ADHD与尾状核中的异常有关(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen,R.M.，Journalof Neuroscience，1998，18(5)，5901-5907)，所以，5-HT₆受体拮抗剂可以治疗注意力缺陷症。还已经确定5-HT₆受体拮抗剂是治疗肥胖症的潜在有用化合物。参见例如Bentley等，Br.J.Pharmac.1999，增刊126；Bentley等，J.Psychopharmacol.1997，增刊A64：255；Wooley等，Neuropharmacology 2001，41：210-129和WO02098878。

发明内容