[发明专利]一种制备高含量尼莫克汀的方法

权利要求书

1.一种制备尼莫克汀的方法，其特征在于：以结晶提纯后的5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀为原料，经过盐酸脱肟反应、硼氢化钠还原反应、3-5wt.%氢氧化钠水溶液去保护反应和硅胶柱分离，制备尼莫克汀。

2.根据权利要求1所述的制备尼莫克汀的方法，其特征在于：所述5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀是指5-氧（4-硝基苯甲酰基）-23-甲肟尼莫克汀或5-氧（4-氯苯氧基乙酰基）-23-甲肟尼莫克汀。

3.根据权利要求1所述的制备尼莫克汀的方法，其特征在于：所述结晶提纯后的5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀是指所用5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀的HPLC纯度≥95.0A%，所述A指归一化峰面积。

4.根据权利要求1所述的制备尼莫克汀的方法，其特征在于：所述脱肟反应使用的脱肟试剂为盐酸，反应溶剂为二氧六环、二氯乙烷或甲醇与水组成的混合溶剂体系。

5.根据权利要求1所述的制备尼莫克汀的方法，其特征在于：所述脱肟反应具体过程为：在所述5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀中加入反应溶剂溶清，随后加入浓度36wt.%的盐酸，加热至50-60℃保温搅拌8-10h；将所得反应液倒入水中，用二氯乙烷萃取获得5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀；其中：5-氧（保护基）-23-甲肟尼莫克汀与36wt.%盐酸的重量比例为4：8-12。

6.根据权利要求1所述的制备尼莫克汀的方法，其特征在于：所述还原反应中使用的还原试剂为硼氢化钠，反应溶剂为甲醇或乙醇。

7.根据权利要求1或6所述的制备尼莫克汀的方法，其特征在于：所述还原反应具体过程为：在5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀中加入反应溶剂，搅拌均匀后得到乳白色悬浊液，0~5℃条件下加入硼氢化钠，保温搅拌0.5-3.0h后，将反应液倒入水中，用二氯乙烷萃取得到5-氧（保护基）-尼莫克汀；其中：5-氧（保护基）-23-氧代尼莫克汀与硼氢化钠的重量比例为4：0.4-1.5。

8.根据权利要求1所述的制备尼莫克汀的方法，其特征在于：所述去保护反应中使用的去保护试剂为3-5wt.%氢氧化钠水溶液，反应溶剂为醇类与二氯甲烷或二氯乙烷组成的混合溶剂。

9.根据权利要求1所述的制备尼莫克汀的方法，其特征在于：所述去保护反应具体过程为：将所述5-氧（保护基）-尼莫克汀用反应溶剂溶清后冷却至-10~-7℃，加入氢氧化钠溶液，保温搅拌5-8h，将所得反应液倒入水中，用二氯乙烷萃取获得尼莫克汀粗品；其中：5-氧（保护基）-尼莫克汀与氢氧化钠溶液的重量比例为4：0.4-1.0。

10.根据权利要求1所述的制备尼莫克汀的方法，其特征在于：所述硅胶柱分离过程中，使用硅胶目数为100~300目，洗脱剂为石油醚或正庚烷与乙酸乙酯组成的混合溶剂。