[发明专利]一种提取蛋白质-小分子相互作用模块的方法

说明书

本发明涉及一种提取蛋白质‑小分子相互作用模块的方法，具体是将蛋白质上构成小分子结合口袋的原子(或氨基酸)根据其性质进行定量化描述，然后对两两口袋原子(或氨基酸)之间的距离进行评估，建立距离矩阵，再利用聚类算法抽提出性质相似的口袋原子(或氨基酸)类别，最后通过后处理，获得蛋白质‑小分子相互作用模块。可应用于生物信息学研究、蛋白质设计、药物筛选、小分子化学合成等多个方面。

技术领域

本发明属于蛋白质研究技术领域，具体涉及利用结构生物学数据，提取蛋白质与小分子结合的相互作用模块，可应用于生物信息学研究、蛋白质设计、药物筛选、小分子化学合成等多个方面。

技术背景

基于蛋白质的三维结构决定其功能的基本生物学假设，能够结合相同或相似小分子的蛋白质口袋在理论上也具有相同或相似的三维作用模块。提取这些作用模块可以为蛋白质工程、药物筛选以及蛋白质的设计提供重要的结构生物学线索。传统的基于计算机的蛋白质-小分子相互作用模块发现方法，通常通过以小分子为参照，对多个结合相同小分子的蛋白质-小分子复合物结构进行三维结构对齐，然后通过查看小分子周围不同蛋白质口袋原子或氨基酸的出现频率统计量，发现相互作用模块。然而，由于小分子通常具有柔性，实际中以小分子为参照的三维结构对齐效果通常一般，无法很好的发现蛋白质-小分子结合的相互作用模块。因此，不少研究实际上是通过生物学家的人工检查，以经验性的方式发现蛋白质-小分子相互作用模块。

发明内容

鉴于上述问题，我们开发了一种基于蛋白质-小分子复合物三维结构自动提取蛋白质-小分子结合模块的新方法AFTME(Alignment-Free Three-Dimension MotifExtractor的简称)。该方法采用了一种全新的思路，完全不依赖于三维结构对齐，而是通过量化蛋白质上与小分子相互作用的口袋原子(或氨基酸)之间的距离，以及对这些原子(或氨基酸)的聚类，来实现对结合某种或者某一类小分子的蛋白质口袋中的蛋白质-小分子相互作用模块的自动发现。

本方法将蛋白质上构成小分子结合口袋的原子(或氨基酸)根据其性质进行定量化描述，然后对两两口袋原子(或氨基酸)之间的距离进行评估，建立距离矩阵，再利用聚类算法抽提出性质相似的口袋原子(或氨基酸)类别，最后通过后处理，获得蛋白质-小分子相互作用模块。

本发明的方法涉及以下各项：

1.一种提取蛋白质-小分子相互作用模块的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)给定一组结合相同或者相似小分子的蛋白质，提取蛋白质上的小分子结合口袋；

(2)对每个蛋白质上小分子结合口袋中的原子(或氨基酸)，根据其性质逐一进行定量化的描述；

(3)计算任意两个小分子结合口袋原子(或氨基酸)之间的距离，构建小分子结合口袋原子(或氨基酸)距离矩阵；

(4)根据小分子结合口袋原子(或氨基酸)距离矩阵进行聚类，抽取出性质相似的小分子结合口袋原子(或氨基酸)类别；

(5)对每一类小分子结合口袋原子(或氨基酸)，进行后处理，获得蛋白质-小分子结合相互作用模块。

2.根据1所述的方法，所述小分子结合口袋包括由蛋白质上与小分子任意原子距离在以内，优选以内的原子(或氨基酸)构成的原子和氨基酸集合。

3.根据1所述的方法，步骤(2)中的所述性质包括口袋原子(或氨基酸)自身及其周围环境的物理、化学、几何性质。

4.根据1所述的方法，所述小分子结合口袋原子(或氨基酸)距离与口袋原子(或氨基酸)的定量化描述相匹配。