[发明专利]一种那曲肝素钙的干燥方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及糖胺聚糖的喷雾干燥工艺，特别是涉及了一种那曲肝素钙的喷雾干燥工艺

背景技术

那曲肝素钙是由猪肠粘膜提取的肝素钠经过亚硝酸裂解，再经选择性分级而获得的一种低分子量肝素钙盐。其重均分子量约为4300Da，具有抗Xa因子活性，抗血栓作用优于普通肝素，而且具有较高的生物利用度。临床上可用于预防和治疗血栓栓塞、心绞痛和心肌梗塞等疾病。在生产过程当中，那曲肝素钙目前大都采用冷冻干燥与烘干的方式，这两种方式各有不同的缺点：冷冻干燥能耗大，干燥后需要进行粉碎，产品回收率低；烘干有机溶剂用量大，干燥时间长，干燥后也需要进行粉碎，产品回收率低。

本发明采用了喷雾干燥的方法，喷雾干燥是将原料通过液用雾化器分散成雾滴，并用热空气(或其他气体)与雾滴直接接触进行热交换，使雾状液滴中的溶剂迅速蒸发，得到粉末状或细颗粒状成品或半成品的干燥技术。该技术具有干燥时间短、对有效成分破坏少、质地均匀且溶解性较好。目前喷雾干燥技术应用已从乳制品、染料、脱水产品等行业扩展到医药行业中。

发明内容

本发明的目的是在于针对那曲肝素钙不同干燥方式的情况下，寻找一种适合那曲肝素钙工业生产的制备方法，可以简便、高效、低成本的获得高质量的那曲肝素钙产品。实现该工艺方法的主要特征包括下列步骤：

(1)溶解：将那曲肝素钙中间体按照20-40％(w/v)的浓度溶于纯化水中，调整pH为5.5-8.0。

(2)过滤：将步骤(1)所得料液用0.22um微孔滤膜进行过滤。

(3)喷雾干燥：打开喷雾干燥塔，将入口温度设定为150-180℃，得到那曲肝素钙成品，收率在95％以上。

本发明的工艺产品，其分子量在3600～5000Da，抗Xa因子效价在95～130IU/mg，抗Xa因子效价与抗IIa因子效价比值在2.5～4.0之间，干燥失重为＜3％，含钙量在9.5～11.5％，N-NO基团含量低于0.25ppm，均符合欧洲药典关于那曲肝素钙和低分子肝素钙的质量标准要求。

与现有技术相比，本发明取得的技术进步：

(1)本发明的干燥方式为喷雾干燥，所得产品溶解迅速，溶解所用时间好于冷冻干燥、烘干等方式。

(2)乙醇残留低于冷冻干燥及烘干，其他指标均符合欧洲药典要求。

(3)本发明干燥后不需要再粉碎，减少了生产工序，简化了生产工艺。

(4)本发明干燥迅速，能耗低，缩短了生产周期，操作简单，成本低。

具体实施方式

以具体实施例对本发明的那曲肝素钙制备方法做以下详细说明。

实施例1：

取那曲肝素钙中间体40g，溶于200ml纯化水中，浓度为20％(w/v)，调整pH为5.9。所得料液用0.22um微孔滤膜进行过滤。打开喷雾干燥塔(最大干燥能力：1.5升水/小时)，将入口温度设定为180℃，进料速度为10ml/min，得到那曲肝素钙成品39.5g，收率为98.75％。

产品质量指标见下表。