[发明专利]分泌因子GREM2在制备肥胖疾病筛选试剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种疾病筛选的试剂的制备，特别涉及分泌因子GREM2在制备肥胖疾病筛选试剂中的应用。

背景技术

超重和肥胖的广泛流行及其作为多种慢病如2型糖尿病、心血管疾病、肿瘤的危险因素，使得肥胖已经成为首要的公共卫生问题。中国正处于社会经济快速发展时期，肥胖及其相关慢性疾病并发症问题也日益突出。根据上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海市内分泌代谢病研究所与中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防治中心合作开展的2010年中国慢病监测暨糖尿病专题调查报告显示，按照中国人群超重(BMI≥24.0kg/m2)及肥胖(BMI≥28.0kg/m2)的标准，中国2010年18岁以上成人的超重患病率为30.6％，肥胖的患病率为12％。因此，我国的肥胖形势也非常严峻，肥胖的防治工作任重道远。

大量证据表明，脂肪组织的功能异常可导致肥胖。脂肪组织具有显著的代谢调节作用及细胞可塑性。改变脂肪组织细胞的形态结构为肥胖干预提供了潜在的治疗靶点，而影响脂肪组织结构的因素可能是肥胖的重要原因之一。

棕色脂肪通过非震颤的形式产热。部分白色脂肪组织在冷冻刺激或肾上腺素刺激下可以转变为棕色脂肪样组织，高表达解偶联蛋白UCP1，这一过程即白色脂肪棕色化。目前已经发现一系列的因子可以作用于脂肪细胞促进白色脂肪棕色化过程如BMP4、BMP7、BMP8B等。BMP4促进白色脂肪前体细胞棕色化；BMP7明显促进棕色脂肪细胞形成并增加能量消耗；BMP8B增加棕色脂肪组织能量消耗。这些结果表明BMP家族在脂肪细胞分化，尤其是棕色脂肪细胞分化过程中发挥着重要作用。由于其可分泌入血，因此有可能成为理想的生物标志物或干预手段。有意思的是，BMP家族在体内存在天然的拮抗剂，其中同样为分泌因子的拮抗剂GREM2引起了我们的关注。迄今为止，并无研究报道GREM2在代谢中的作用。

GREM2是一种分泌的糖基化蛋白，属于BMP拮抗剂家族中的CAN(cerberus and dan)亚家族，其C端含有8个胱氨酸环。该家族包含GREM1、GREM2两个成员，其中GREM2在代谢相关组织表达远高于其他组织。GREM2基因位于人1号染色体1q43区段，包含2个外显子，全长4,170bps，编码168个氨基酸。GREM2能够与相应的BMP结合，最终抑制BMP信号通路的激活。既往报道GREM2与骨形成相关，而目前对于GREM2生物学功能所知甚少，尤其在能量代谢方面尚无涉及。GREM2是否与肥胖发生存在关联，是否在米色脂肪组织中发挥作用，其通过拮抗何种BMP发挥作用？最为重要的是，在其他研究中尚无GREM2与能量代谢相关研究，未见任何有关GREM2血清水平检测报道，未能对其临床意义开展相关研究。基于上述原因，需进一步对GREM2的生物学功能和临床意义进行研究。

发明内容

本发明的目的是提供分泌因子GREM2在制备肥胖疾病筛选试剂中的应用，尤其是分泌因子GREM2在制备肥胖症筛选试剂中的应用及肥胖症相关慢性并发症筛选试剂中的应用，为临床上评估肥胖及代谢相关并发症风险，并对其进行及时治疗提供了可靠的依据。

所述分泌因子GREM2与肥胖症呈显著正相关。

本发明首先从正常人和肥胖患者血清检测中发现随着BMI水平上升、胰岛素抵抗指数增加、代谢综合征组分的增加，血清GREM2水平也越高。进一步多元线性回归结果显示，血清GREM2水平与BMI、腰围呈正相关，校正了一系列混杂因数后，该相关性仍然显著独立存在。体外研究结果显示，GREM2可以明显抑制白色脂肪棕色化过程。所以，脂肪分泌因子GREM2可以作为肥胖的血清学标志物，应用于预测肥胖及代谢相关综合征，为临床上评估肥胖及其代谢并发症风险提供了理论依据。

有益效果：本发明为研究了分泌因子GREM2与肥胖患者的关系，通过研究表明，分泌因子GREM2可用于预测肥胖及代谢相关综合征，为临床上分泌因子GREM2对肥胖症的筛选提供了理论依据和实验数据。

附图说明

图1为正常对照和肥胖患者血清GREM2水平的对比图。

图2为血清GREM2水平与肥胖指标显著相关对比图。

图3为血清GREM2在内脏脂肪中表达对比图。

图4为冷冻模型和给予促进棕色化的药物模型中GREM2的表达变化图。

图5为GREM2对于前体脂肪细胞棕色化的抑制对比图。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明作进一步说明：

实施例