[发明专利]一种酰胺衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种酰胺衍生物，其特征在于，所述的酰胺衍生物为3-(3,3-二氯烯丙氧基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-吡唑-5-甲酰胺衍生物，化学结构通式如下：

其中，R为甲基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-N,N-二甲基氨基苯基、3-N,N-二甲基氨基苯基、4-N,N-二甲基氨基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-苯基苯基、2-对氟苯基苯基、2-对氯苯基苯基或者5-甲基噻唑-2-基。

2.一种权利要求1所述的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)3-氯-2-肼基吡啶的制备：

a.在三口圆底烧瓶中加入0.3～0.4mol 2,3-二氯吡啶、0.8～1.0mol的水合肼，加入320～360mL乙醇溶解，磁力搅拌，60～70℃条件下回流10～13h；

b.反应完成后停止加热，冷却，有白色针状晶体析出，减压过滤，洗涤晶体，晾干，即得到3-氯-2-肼基吡啶；

(2)5-氧代吡唑烷-2-(3-氯吡啶-2-基)-3-酸乙酯的制备：

c.在三口圆底烧瓶中加入90～120mL无水乙醇，分批加入0.08～0.1mol金属钠，得乙醇钠溶液，接着加入0.05～0.06mol3-氯-2-肼基吡啶，加热60～70℃至回流，回流状态下滴加0.06～0.08mol马来酸二乙酯，滴毕，继续回流2～2.5h；

d.反应结束后，冷却至30～40℃，加入0.08～0.1mol冰醋酸酸化，浓缩反应液，重结晶，得到5-氧代吡唑烷-2-(3-氯吡啶-2-基)-3-酸乙酯；

(3)3-羟基-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-吡唑甲酸乙酯的制备：

向单口圆底烧瓶中加入0.04～0.05mol 5-氧代吡唑烷-2-(3-氯吡啶-2-基)3-酸乙酯，100～120mL乙腈，4～5mL 98％浓硫酸，搅拌5～10min，之后加入0.05～0.06mol K₂S₂O₈，搅拌回流4.5～5.5h，冷却至室温，得到褐色溶液，浓缩，所得残余物柱层析纯化；

(4)3-(3,3-二氯烯丙氧基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-吡唑甲酸乙酯的制备：

将3-羟基-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-酸乙酯基吡唑0.9～1.1mmol和1.1～1.3mmol 1,1,3-三氯丙烯、3～5mL丙酮在碱性条件下搅拌14～16h，过滤，滤液浓缩，得到3-(3,3-二氯烯丙氧基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-吡唑甲酸乙酯；

(5)3-(3,3-二氯烯丙氧基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-吡唑甲酸的制备：

e.将0.9～1.1mmol 3-(3,3-二氯烯丙氧基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-吡唑甲酸乙酯在1.5～1.7mmol氢氧化锂，加入5～8mL的甲醇溶液溶解，搅拌回流10～15h；

f.反应结束后，浓缩，加入蒸馏水，洗涤滤液2～3次，水相用盐酸酸化至pH为4.8～5.2，析出白色沉淀，减压过滤，将滤饼干燥，即得产物；

(6)3-(3,3-二氯烯丙氧基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺衍生物的制备：

g.将1～1.2mmol有机胺溶解在5～5.5mL二氯甲烷溶液中，在反应瓶中加入0.8～1.0mmol 3-(3,3-二氯烯丙氧基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-吡唑甲酸，1.2～1.5mmol二环己基碳二亚胺DCC，1.2～1.5mmol的三乙胺TEA，0.04～0.05mmol的4-二甲氨基吡啶DMAP，磁力搅拌，抽真空，惰性气体保护下缓慢滴加上述二氯甲烷溶液，滴加完毕，25～30℃继续反应20～25min；

h.反应结束后，减压抽滤，在滤液中加入0.8～1.5g硅胶吸附产品，浓缩至干，柱层析纯化，得到产品。

3.根据权利要求2所述的酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的柱层析条件为：200～300目硅胶，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，两者体积比为3:1。