[发明专利]二甲双胍与2，5-二羟基苯磺酸盐以及二甲双胍与2，5-二羟基苯磺酸盐的复方组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及由二甲双胍和2，5-二羟基苯磺酸(多贝斯酸)形成的盐类化合物，以及由二甲双胍与2，5二羟基苯磺酸盐制成的复方组合物，它们在治疗糖尿病和糖尿病性视网膜病变、糖尿病肾病中的应用。

背景技术：

糖尿病是一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合症，发病率约为1-5％，且有逐渐明显增加的趋势。糖尿病发病率因地区、人种等因素的不同而不同，据调查，我国80年代糖尿病的发病率为2.5％，近年普查结果显示发病率增加了2倍，有资料曾预计到2010年糖尿病人将超过3000万，而中央电视台最近的报道显示我国现有糖尿病人已达9342万。

糖尿病有1型和2型之分，前者曾称为胰岛素依赖型而后者为非胰岛素依赖型。2型糖尿病人占总人数的90％以上，是老年人的常见病，在中青年人群中也越来越多。

2型糖尿病的特征是胰岛素抵抗，就是胰岛素在周围组织中的摄取、消除葡萄糖的作用降低引起血糖升高。血液中糖含量升高在体内可以引起一系列的变化。例如形成糖化蛋白质，糖化血红蛋白，糖化蛋白质与非糖化蛋白质相互结合形成复杂的糖化蛋白终产物。这些物质可进一步引起许多异常的变化，例如血液动力学失常、血液粘度增加、影响微血管通透性等。这些异常变化具体体现在糖尿性视网膜病变、肾小球硬化及肾小管上皮细胞变性等所谓糖尿病肾病的糖尿病并发症。可见对糖尿病的治疗除了针对性的抵抗高血糖外，还要注意各种并发症的防治。

2型糖尿病随着医学科学的发展有各种治疗方法，药物治疗是饮食疗法和运动疗法效果不良情况下常用的重要方法。2型糖尿病的治疗药物种类很多，双胍类药物中的盐酸二甲双胍因其抗血糖作用明显、副作用较小且无产生低血糖作用等特点为治疗2型糖尿病的一线药物。二甲双胍抵抗高血糖，使血糖降低无疑对防治糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病等并发症有重要的正面影响，但糖尿病人长期处于高血糖的情况下，难免引发各种并发症。据报道，病程在15年或者15年以上的病人，发生视网膜病变的危险性高达78％，糖尿病肾病的发生率约为20-40％，对于这些并发症，目前常用的药物是能改善微循环的毛细血管保护剂2，5-二羟基苯磺酸钙。

本发明将二甲双胍和2，5-二羟基苯磺酸制备成一种新的化合物，同时将二甲双胍和2，5-二羟基苯磺酸盐制备成复方药物制剂，意外的发现了它们具有抗高血糖，以及防治糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病等并发症的功能。

发明内容：

本发明提供以抗高血糖为主，辅有防治糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病等并发症的新化合物，2，5-二羟基苯磺酸二甲双胍(多贝斯酸二甲双胍)盐，其结构如下：

本发明的式(I)化合物可用二甲双胍盐酸盐和2，5-二羟基苯磺酸钙为原料，先制成二甲双胍游离碱和2，5-二羟基苯磺酸，再将二者中和反应生成(I)，反应式如下：

本发明的式(I)化合物也可用二甲双胍硫酸盐与2，5-二羟基苯磺酸钙直接反应制得，反应式如下：

本发明盐类化合物结构中双胍部分结构可以用苯乙双胍、丁二胍替代，具有同样降血糖效果，采用二甲双胍是经过优选的方案。

本发明还提供二甲双胍或其药学上可接受的盐(优选盐酸盐)，和2，5-二羟基苯磺酸盐(优选钙盐)以一定比例组成的复方药物制剂，两者摩尔比为1∶100到100∶1。优选的摩尔比为1∶5到5∶1，特别优选的摩尔比为2∶1。

也可采用其他双胍类化合物代替二甲双胍(如苯乙双胍、丁二胍等)或者二甲双胍的其它盐类化合物(如硫酸二甲双胍)与2，5-二羟基苯磺酸金属盐(优选钙盐)混合，制备成复方药物制剂。本发明的复方药物制剂与本发明的化合物(I)同样具有抗血糖和防治并发症的功能。

本发明的化合物和复方药物制剂可根据需要制成各种适合的药物剂型，如可以通过口服或其它方式服用的剂型，如片剂、胶囊剂、分散剂、颗粒剂、缓释剂、控释剂、肠溶剂等。

本发明的盐类化合物和混合物还可以含有其他治疗作用的成分，也可以和其他治疗疾病的药物一同服用。

本发明的化合物和复方药物制剂经过试验证明具有抗高血糖，以及防治糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病等并发症的作用，同时两者具有协同增效作用，试验如下：