[发明专利]一种EGFR类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法

权利要求书

1.一种化合物I：(E)-N-[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)化合物V：3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉的制备方法，步骤如下：在3L反应瓶中加入75.0g，0.26mol的N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺，乙醇600ml，搅拌均匀；33.39g，0.28mol的间氨基苯乙炔用600ml乙醇溶解，投入反应瓶；搅拌下加入7.0ml，0.11mol的甲磺酸，加热到82℃，反应9h，反应混合液降至室温，将612ml，2.90mol/L的稀释后的盐酸搅拌下加入反应液，加热到85℃，反应21.5h，反应液温度降至25℃，析晶15h，抽滤，滤饼用1.8L的95％乙醇混悬，搅拌下滴加1.2L，1.0mol/L的碳酸钾水溶液，室温下搅拌1小时，过滤，滤饼用300ml水洗涤两次，50℃干燥11h，即得；

(2)化合物VI，即反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐与酰化反应试剂酰化反应后，产物与化合物V缩合反应，即得化合物I，即(E)-N-[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺；酰化试剂为草酰氯、二氯亚砜或三氯化磷；酰化反应温度为0-40℃，反应时间为2-6h；酰化反应溶剂为非质子溶剂；缩合反应温度为-10-30℃，反应时间为10-14h；缩合反应溶剂为乙腈、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃；化合物VI、酰化试剂与化合物V的摩尔比为1～2：1～2：1；缩合反应后，反应液中加入碱性水溶液调pH至9～12，即析出化合物I；所述碱性水溶液为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或多种的水溶液。