[发明专利]一类L‑薄荷醇类P2Y12受体拮抗剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及心血管疾病治疗的药物领域。具体地讲，本发明涉及对心血管疾病尤其是血栓栓塞性疾病具有治疗作用的一类含L-薄荷醇结构的P2Y12受体拮抗剂、其制备方法，以及在制药上的用途。

背景技术

与发生血栓形成有关的医学并发症代表一种主要的致死原因。一些与发展血栓形成有关的病理学实例包括急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛和慢性稳定型心绞痛、短暂性缺血发作、脑血管意外、周围性血管疾病、先兆子痫和子痫、深部静脉血栓形成、栓塞(脑栓塞、肺栓塞、冠状动脉栓塞、肾栓塞等等)、弥散性血管内凝血或血栓性血小板减少性紫癜。在侵入性外科手术期间和之后仍有发生血栓形成和再狭窄并发症的危险，所述侵入性外科手术如血管成形术、颈动脉内膜切除术、主动脉冠状动脉旁路移植术或支架或血管内假体的安置。

动脉血栓形成可在血管壁损伤或动脉粥样化斑块破裂后发生。血小板在这些血栓形成中发挥着必要的作用。血小板可通过以下物质激活：血流中循环细胞或沿血管壁呈现的损害性内皮细胞所释放的介体，或者在血管损伤期间所暴露的内皮下基质(如胶原)的血栓形成分子。此外，血小板还可在具有高剪切应力的血流条件下如在狭窄血管中所观察到的那样激活。激活后，所述循环血小板粘附并积聚在血管损伤处，形成血栓。在该过程中，血管中所产生的血栓对血流是体积足够大的，从而使其被部分或完全堵塞。

在静脉中，血栓还可在阻塞或血流慢处形成。由于这些静脉血栓的性质，其可产生在血管系统中移动的栓子。这些栓子因而可堵塞更远距离的血管中的血流，所述血管如肺动脉或冠状动脉。

许多研究已经证明5'-二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活和聚集的主要介体，在血栓形成的启动和进展中发挥着决定性作用(Maffrandetal.,Thromb.Haemostas.,1988,59,225-230)。ADP通过损害的红细胞和动脉粥样硬化壁的内皮细胞释放到循环中，更具体而言，由以密集颗粒在非常高浓度储存ADP之处的激活血小板所分泌。ADP-诱导的血小板聚集由其与在人血小板的细胞膜表达的两种特异性嘌呤能受体P2Y1和P2Y12的结合所触发。所述P2Y1受体，与经Gαq的PLCβ刺激联合，负责内部钙储存的动员、血小板形状的改变和在ADP上的瞬间聚集。所述P2Y12，与经Gαi2的腺苷酸环化酶的抑制和PI-3激酶的激活联合，负责响应的放大和聚集的稳定化。P2Y1-/-转基因小鼠(Gachetetal.,J.Clin.Invest.,1999,104,1731-1737)和P2Y12-/-小鼠(Conleyetal.,Nature,2001,409,202-207)的使用证明了所述两种受体在体内血栓发展中的重要性。在人类中，已经描述P2Y12基因缺陷与出血表型和ADP-诱导的血小板聚集的显著衰退有关。在人类临床实践中使用氯吡格雷已经证明，由拮抗剂阻断P2Y12受体代表着治疗心血管疾病的关键治疗策略。氯吡格雷为噻吩并吡啶家族的前药，其活性代谢物共价结合至P2Y12受体，导致体内血小板活性的不可逆抑制(Savietal.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2001,283,379-383)，该药物在若干临床试验中显示其效能，即降低有危险的患者发生心血管意外的危险。

本发明公开了一类含L-薄荷醇结构的P2Y12受体拮抗剂，这些化合物可用于制备治疗心血管疾病尤其是血栓栓塞性疾病的药物。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种具有通式I的良好活性的P2Y12受体拮抗剂。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分及其在治疗心血管疾病尤其是血栓栓塞性疾病方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：

其中，R选自C₁-C₃的烷基。

更优选通式I的化合物具有以下结构，

本发明所述通式I化合物可以通过以下路线合成：

化合物II和化合物III在碱存在下加热反应生成化合物IV；化合物IV用还原剂还原得到化合物V；化合物V在碱存在下与氯乙酰氯反应，得到化合物VI；化合物VI在碱存在下与巯基化合物VII反应，得到对应的I；R的定义如前所述。