[发明专利]六氢吲唑类15‑脂氧合酶激活剂及应用

说明书

技术领域

本发明涉及治疗和预防各种炎症的药物，特别涉及作为15-脂氧合酶激活剂的六氢吲唑类化合物，以及该化合物在治疗和预防各种炎症药物中的应用。

背景技术

炎症是人体必需防御机制，通常来说对机体是有益的。但是当炎症反应失控时，就会引起疾病。炎症产生是一个多分子参与调控的复杂过程。对于炎症治疗，不仅需要下调相关蛋白的活性，还有些关键蛋白活性需要上调。

花生四烯酸(AA)代谢网络是产生炎症因子的网络，在AA代谢网络中，磷脂酶A₂(PLA₂)水解释放出花生四烯酸，随后AA通过5-脂氧合酶(5-LOX)通路与环氧化酶(COX)两条通路作用生成致炎因子白三烯B₄(LTB₄)和前列腺素E₂(PGE₂)等；通过15-脂氧合酶(15-LOX)和12-脂氧合酶(12-LOX)两条通路生成抑炎因子脂氧素(LXs)等。为了维持生理平衡，在AA代谢范围考虑控制炎症时，产生致炎因子的关键酶5-LOX、白三烯A4水解酶(LTA4H)、COX和前列腺素E合成酶(mPGES)活性应该下调，产生抗炎因子的关键酶12-LOX和15-LOX活性需要上调。

一直以来，抑制PGE₂与LTB₄相关酶的活性从而阻断其生物合成路径都是抗炎类药物的主要研究方向。但是由于生物网络的复杂性和鲁棒性，单一抑制一条通路往往导致了另一条通路的产物增加，从而无法达到预期的治疗效果并可能产生副作用(Yang,K.et al.Dynamic simulations on the arachidonic acid metabolic network.PLoS Comput.Biol.3,523-530(2007).Rainsford,K.D.Leukotrienes in the Pathogenesis of Nsaid-Induced Gastric and Intestinal Mucosal Damage.Agents Actions39,C24-C26(1993).He,C.et al.Dynamic eicosanoid responses upon different inhibitor and combination treatments on the arachidonic acid metabolic network.Mol.Biosyst.8,1585-1594(2012).)。在AA代谢网络中，上调15-LOX至少有两方面的优势：

1)15-LOX的下游产物，包括15-羟基二十碳四烯酸(15-HETE)，13-羟基十八碳二烯酸(13-HODE)以及LXs都是具有抗炎活性的分子。上调15-LOX活性可增加内源性抗炎因子的产生，有助于消除炎症反应(Huang,J.T.et al.Interleukin-4-dependent production of PPAR-gamma ligands in macrophages by 12/15-lipoxygenase.Nature400,378-382(1999).Straus,D.S.&Glass,C.K.Anti-inflammatory actions of PPAR ligands:new insights on cellular and molecular mechanisms.Trends Immunol.28,551-558(2007).Levy,B.D.,Clish,C.B.,Schmidt,B.,Gronert,K.&Serhan,C.N.Lipid mediator class switching during acute inflammation:signals in resolution.Nat.Immunol.2,612-619(2001).)；