[发明专利]一种4-二甲氨基巴豆酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的合成方法，特别是一种4-二甲氨基巴豆酸的合成方法。

背景技术

非小细胞肺癌是最为常见的肺癌，约占肺癌总数的80-85%，且成上升趋势，其治疗方法在临床多学科中是最为复杂的。阿法替尼是FDA于2012年批准的广泛用于非小细胞肺癌的治疗药物，其合成所需的中间体物质4-二甲氨基巴豆酸价格昂贵，是控制药物成本的关键物质。

刘帅以巴豆酸、三甲基氯硅烷、吡啶为原料，合成三甲基硅烷巴豆酸酯，接着用溴化剂N-溴代琥珀酰亚胺进行溴取代反应得到三甲基硅烷-4-溴巴豆酸酯，最后用二甲胺还原得到终产物。该路线原料昂贵，反应过程需要低温（0℃以下）、加热、光照，条件苛刻，成本高，不利于工业化。因此，开发一条低成本、易操作的方法具有现实意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种方法设计合理、操作简便、成本低、收率高的一种4-二甲氨基巴豆酸的合成方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种4-二甲氨基巴豆酸的合成方法，其特点是：该方法以N，N-二甲基氨基乙醇为原料，经过TEMPO氧化、膦酰基乙酸三乙酯活化酯化、水解三步合成4-二甲氨基巴豆酸。

本发明方法合成路线如下：

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本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的4-二甲氨基巴豆酸的合成方法，其特点是，其具体步骤如下：

（1）化合物2——N，N-二甲基氨基乙醛的制备：

在反应容器中加入原料N，N-二甲基氨基乙醇，甲酸乙酯，室温敞口搅拌，再依次加入TEMPO即2,2,6,6-四甲基-N-氧化哌啶，浓硫酸，FeCl₃﹒6H₂O，充分搅拌下加入NaBrO₃的水溶液，TLC、GC监测反应进程，反应结束后反应液依次用饱和亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，甲酸乙酯萃取，合并有机相，减压除去溶剂，柱层析纯化得产物2；

其中：原料N，N-二甲基氨基乙醇、甲酸乙酯、2,2,6,6-四甲基-N-氧化哌啶、浓硫酸、FeCl₃﹒6H₂O、NaBrO₃的摩尔体积比是：13～17mmol：4～10mL：0.08～0.12mmol：15～25μL：0.08～0.12mmol：1.50～2.0mmol；

（2）化合物3——4-二甲氨基巴豆酸乙酯的制备：

0℃下，将膦酰基乙酸三乙酯溶于适量的二氯甲烷中，搅拌下缓慢分批加入NaH，加完后升至室温搅拌至气泡消失，快速一次性加入含有化合物2的二氯甲烷溶液，加毕室温搅拌，TLC监测反应进程，高锰酸钾显色剂显色；反应结束后，加入氯化铵、适量的水搅拌，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析纯化得淡黄色油状物产物，所用展开剂体积比为乙酸乙酯：石油醚=1:4；

其中：膦酰基乙酸三乙酯、NaH、化合物2、氯化铵的摩尔比为：7～8：7～8：5：7～8；

（3）化合物4——4-二甲氨基巴豆酸的制备：

0℃下，将化合物3溶于适量的无水甲醇中，搅拌下缓慢加入NaOH，加毕后于室温下反应，TLC监测反应进程，高锰酸钾显色剂显色，至原料基本消失，冰浴下用浓度为3～5mol/L的盐酸甲醇溶液调节反应体系pH值为4～5，过滤，滤液浓缩至干，加入适量体积比为5:1的乙腈和丙酮的混合溶剂搅拌，有固体析出，过滤得类白色固体，25℃真空干燥即得终产物；

其中：化合物3与NaOH的摩尔比为4.5～5.5：6；

其中：原料N，N-二甲基氨基乙醛、磷酰基乙酸三乙酯、氢化钠的摩尔比为1：1.2～1.8：1.2～1.8。

以上所述的4-二甲氨基巴豆酸的合成方法技术方案中，进一步优选的技术特征是：

1.在步骤（1）中：原料N，N-二甲基氨基乙醇、甲酸乙酯、2,2,6,6-四甲基-N-氧化哌啶、浓硫酸、FeCl₃﹒6H₂O、NaBrO₃的摩尔体积比优选为：15mmol：5mL：0.1mmol：18μL：0.1mmol：1.75mmol。

2.在步骤（2）中：膦酰基乙酸三乙酯、NaH、化合物2、氯化铵的摩尔比优选为：7.5：7.5：5：7.5。

3.在步骤（2）中：反应时间优选为2h。