[发明专利]NONRATT021972小干扰RNA在制备糖尿病并发心脏自主神经疾病药物的应用

说明书

长非编码核糖核酸NONRATT021972小干扰RNA在制备糖尿病并发心脏自主神经疾病药物中的应用。实验观察到长非编码核糖核酸NONRATT021972小干扰RNA可改善糖尿病模型大鼠的心脏功能异常变化，降低升高的血糖、血清炎性因子水平、氧化应激水平、升高抗氧化物质的活性。长非编码核糖核酸NONRATT021972小干扰RNA处理后，可显著地抑制糖尿病模型大鼠颈上交感神经节缝隙连接半通道蛋白1(Pannexin‑1)的上调表达，抑制胰岛素受体底物‑1(IRS‑1)异常丝氨酸302磷酸化，提高下调的IRS1表达。还可在Pannexin‑1和IRS1功能异常介导疾病药物中的应用。长非编码核糖核酸NONRATT021972小干扰RNA以口服、注射、含片或其它局部或全身用药剂型药物进行上述疾病防治。

技术领域

本发明涉及糖尿病并发心脏自主神经病变药物用途发明领域。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一组代谢性临床综合征，随着社会的发展和人们生活水平的提高糖尿病的患病率逐年升高，在发达国家糖尿病患病率已达3％-7％，成为仅次于癌症、艾滋病、心脑血管病之后第4位需要优先考虑的疾病，已成为世界第5位死亡主因。糖尿病分为1型(胰岛素依赖性)和2型(非胰岛素依赖性)糖尿病。据估计，全球六个人里面就有一个人处于患糖尿病并发症的危险中。我国糖尿病人群的构成以2型糖尿病为主，占糖尿病人群的90％以上，严重影响着人民健康和社会发展。糖尿病自主神经病变(Diabeticautonomic neuropathy,DAN)是一组由自主神经功能和(或)结构受损引发的征候群，主要累及心血管、胃肠道和泌尿生殖系统，具有起病隐匿、逐渐进展、可于症状出现前发生、甚少自行缓解的临床特征。其中，糖尿病心脏自主神经病变(Diabetic cardiac autonomicneuropathy,DCAN)危害尤为严重，可以引起无痛性心肌缺血、心肌梗死及恶性心律失常甚至心源性猝死。自主神经包括交感和副交感神经，从中枢下行的交感或副交感神经通过外周自主神经节换神经元后支配心脏等内脏器官等。心率和血压的变化直接受到自主神经系统(交感神经和副交感神经)活动的影响。

Pannexin-1基因是2000年发现的缝隙连接蛋白家族新成员，研究表明Pannexin-1蛋白可以在细胞膜上组成半通道或在细胞间形成缝隙连接通道，参与多种重要的生理病理过程。缝隙连接半通道(hemichannels)是缝隙连接通道的亚单位，在脊椎动物体内每一个半通道都是由Connexin或Pannexin蛋白组成的跨膜六聚体所构成，相邻细胞的两个半通道两两对接形成中空管道，介导小分子物质的流动，实现了细胞间信息和物质的快速交流与沟通。病理情况下Pannexin-1半通道的异常激活，细胞外ATP显著增加，并作用于嘌呤受体，从而激活Pannexin-1半通道介导的ATP诱导的ATP释放，并形成恶性循环，导致细胞外大量ATP的聚集，引起各种离子的异常流动，从而导致细胞内离子的紊乱及能量的缺失，出现细胞的肿胀及细胞膜的崩溃，从而涉及炎症、免疫系统以及神经系统的多种功能紊乱与疾病。

IRS1是胰岛素信号通路中的关键蛋白，参与细胞的生长和代谢。IRS的磷酸化对于胰岛素信号途径的转导很重要，其酪氨酸位点磷酸化可使信号正常传导，但是IRS异常丝氨酸的磷酸化，常导致IRS的降解从而干扰了胰岛素信号的传导，可能是引起胰岛素抵抗的重要的分子机制。敲除IRS1的小鼠出现2型糖尿病的一系列表现：周围组织的胰岛素抵抗，高血糖以及β细胞分泌功能障碍，β细胞数目减少。有报道文献IRS异常丝氨酸磷酸化可介导的背根神经节神经元胰岛素抵抗，并涉及糖尿病周围 神经病变的发病机理。