[发明专利]一种生产瑞格列奈的改进工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种生产瑞格列奈的改进工艺，属于医药技术领域。

背景技术

瑞格列奈(Repaglinide)，化学名为(S)-2-乙氧基-4-[2-[[甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，是由德国BoehringerIngelheim公司研发的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，1998年首次在美国上市，2000年在中国上市，临床主要用于治疗饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病，该药疗效确切，剂量小，副作用较低。

本品可与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类降血糖药，餐后降血糖作用较快。

瑞格列奈的制备方法较多，多篇文献已有报道：

《吉林大学学报》中介绍了以4-甲基水杨酸、2-氯苯腈为原料，采用LDA/DMPU催化羧基化和Ph₃P催化缩合反应为关键步骤合成瑞格列奈，总收率为10.5％；

US5，312，924最先报道了该瑞格列奈化合物的合成，取代的苯乙酸和苄基胺衍生物在羰基二咪唑，N，N-二环己基碳二亚胺或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳存在下的缩合得到羧基受保护的中间体，经水解得到瑞格列奈。在该专利提到的工艺中，利用N，N-二环己基碳二亚胺来合成，产品需要通过多次重结晶才能除去副产品N，N-二环己基脲，提高了生产成本；利用羰基二咪唑催化合成得到的产品收率低，只有50～55％，而且羰基二咪唑价格较贵；利用三苯基磷、三乙胺、四氯化碳来合成，虽然收率有所提高，但产品纯度低。

目前，国内各制剂生产厂家主要依靠进口瑞格列奈原料药进行分装，国内有能力生产本品的厂家，其收率和产品纯度也较低。同时目前现有技术中提供的步骤存在操作繁琐，收率低、杂质多的缺点，因此，改进现有的合成工艺提高瑞格列奈的纯度与收率，是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

发明内容

针对上述问题，本发明目的在于提供一种生产瑞格列奈的改进工艺，该方法具有操作步骤简单、能够制备高含量和高纯度瑞格列奈的特点。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：

一种生产瑞格列奈的改进工艺，其特征在于，用瑞格胺谷氨酸盐为主料通过调pH制备手性胺，再与瑞格酸进行缩合，最后水解得到瑞格列奈成品，其具体步骤如下：

(1)制备化合物(S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基)丁胺(2)，反应式如(I)：

取化合物(S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基)丁胺-N-乙酰-L-谷氨酸(1)加入水与甲苯混合液中，然后加入氨水搅拌至全溶，反应后萃取有机层，干燥，过滤，减压浓缩，制得的化合物(S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基)丁胺(2)。

(2)制备化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯(4)，反应式如(II):

向反应罐内抽入甲苯和投入瑞格酸(3)，投入三乙胺，-5～0℃滴加特戊酰氯与甲苯的混合液，滴毕，于-5～0℃保温反应，保温毕，滴加手性胺与甲苯混合液，滴毕，保温反应，反应完毕，向缩合反应罐内抽入纯化水，搅拌后分层，水层弃去，洗涤有机层两次，水层弃去；过滤至结晶罐；过滤完毕后，于水浴≤60℃进行减压蒸馏，得少量液体物料；向缩合结晶罐中抽入甲苯，启动搅拌，全溶后过滤，得化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯(4)，产物收率：65.00％～80.00％。

(3)制备化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[[甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸(5)，反应式如(III)：

碱性条件下，在95％乙醇中加入化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯(4)，再投入氢氧化钠溶液，在55～65℃条件下，进行水解反应，反应2.5～5.5小时，结束后，用盐酸酸调节pH值至酸性，冷却析晶，加入一定量的水搅拌降温至10℃，过滤得瑞格列奈化合物(5)，产物收率：86.88％～96.54％。

(4)瑞格列奈的精制